谷胱甘肽硫转移酶GSTO1基因Glu155△Glu位点多态性与燃煤污染型地方性砷中毒的关系.pdf

2 0 生圄垫直痘堂盘查2 Q 1 2 生 旦垫旦筮3 1 鲞筮l 翅g h 垫』基n d 晒Q 。』磐女g 碰垫，垫1 2 ，№ 3 1 ，疆Q 谷胱甘肽硫转移酶G S T O1 基因G l u l 5 5A G l u 位点多态性与燃煤污染型地方性砷中毒的关系 粱冰张爱华董学新 【摘要】目的探讨谷胱甘肽硫转移酶G S T Ol 基因G h l 5 5 A G h 位点多态性与贵州省燃煤污染型地方 性砷中毒发生的关系。方法采用双相引物一聚合酶链反应 p o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n - w i t hc o n f r o n t i n gt w o p a i rp r i m e r s ，P C R C T P P 技术检测贵州省1 3 0 例燃煤污染型地方性砷中毒患者和1 3 0 例健康对照人群的 G S T O lG l u l 5 5 A G l u 基因型，D N A 测序验证检测结果。用非条件L o g i s t i c 回归模型分析G S T 0 1G l u l 5 5 A G h 多 态性与燃煤污染型砷中毒发病风险的关系。结果P C R C T P P 法检测出的G I u ／G I u 和G h ／A G l u 基因型结果与 D N A 测序结果一致。砷中毒组C S T o lG l u l 5 5 A G h 位点G l u ／G l u 和G l u ／A G l u 基因型分布频率分别为9 4 ．8 5 ％ 9 2 ／9 7 和5 ．1 5 ％ 5 ／9 7 ，对照组分别为9 9 ．1 5 ％ 1 1 7 ／1 1 8 和O ．8 5 ％ 1 ／1 1 8 ，二者比较差异有统计学意义 x 2 3 ．8 9 6 ，P 0 ．0 5 ，两组均未检测到A G l u ／A G l u 基因型，调整年龄和性别后发现G S T 0 1G l u l 5 5 A G l u 的多态性 是燃煤污染型砷中毒发病的危险因素[ 比值比 O R 1 ．8 5 ，9 5 ％可信区间 c t 1 ．3 9 1 7 ．4 8 ] 。结论G S T 0 1 G l u l 5 5 A G h 多态性与燃煤污染型砷中毒的发病风险有一定关联，两者之间的关系值得进一步扩大样本量进 行深入研究。 【关键词】砷中毒；谷胱甘肽硫转移酶； 基因 R e l a t i o n s h i pb e t w e e ng l u t a t h i o n eS - t r a n s f e r a s eG S T O1G l u l 5 5A G l ug e n e t i cp o l y m o r p h i s ma n da r s e n i c p o i ∞I l i n g c a u s e db yc o a l b u r n i n gL I A N GB i n g ，Z H A N GA i - h u a ，D O N GX u e - x i n ．D e p a T t m e n to f T o x i c o l o g y ，G u i y a n gM e d i c dU n i v e r s 毋，G u i y a n g5 5 0 0 0 4 ，C h i n a C o r r e s p o n d i n ga u t h o r Z H A N GA i - h u a 。E m a i l a i h u 蚋a h o o ．c o m 。c n 【A b s t r a c t 】O b j e c t i v eT oi n v e s t i g a t eg l u t a t h i o n eS - t r a n s f e r a s eG S T O1G i u l 5 5 A G l ug e n e t i cp o l y m o r p h i s m a n dr i s k so fa r s e n i cp o i s o n i n gc a u s e db yc o a l b u r n i n gi nG u i z h o u ．M e t h o d sG S T 0 1G l u l 5 5A G I ug e n e p o l y m o r p h i s mw a ga n a l y z e db yp o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n w i t hc o n f r o n t i n gt w o p a i rp r i m e r sa m o n go n eh u n d r e da n d t h i r t ya r s e n i cp o i s o n i n gp a t i e n t sa n do n eh u n d r e d a n dt h i r t yh e a l t h yc o n t r o l s ．T h er e s u l t sw e r ev e r i f i e db yD N A s e q u e n c i n g ．T h ea s s o c i a t i o nb e t w e e n d i f f e r e n tg e n o t y p e sa n da r s e n i cp o i s o n i n gw a sa n a l y z e db yu n c o n d i t i o n a l L o g i s t i cr e g r e s s i o nm o d e l ．R e s u l t s T h er e s u l t so fG l u ／G l ua n dG h ／AG l ug e n o t y p ed e t e c t e db yt h i sm e t h o dw e r e c o n s i s t e n tw i t ht h o s eo fD N As e q u e n c i n g ．T h ef r e q u e n c i e so fG S T 0 1G l u ／G l ug e n o t y p ea n dG h ／A G hg e n o t y p e w e r e9 4 ．8 5 ％ 9 2 ／9 7 a n d5 ．1 5 ％ 5 ／9 7 i nt h ep a t i e n t s ，9 9 ．1 5 ％ 1 1 7 ／1 1 8 a n d0 ．8 5 ％ 1 ／1 1 8 i nt h ec o n t r o l s ， r e s p e c t i v e l y ．T h ed i f f e r e n c ew a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t X 2 3 ．8 9 6 ，P 0 ．0 5 ，但年龄构成比比较差异有统 计学意义 x 2 8 3 ．2 5 6 ，P 0 ．0 5 ，采用非条件L o g i s t i c 回归分析对结果进行校正。 2 ．2G 吼D l 基因G h l 5 5 A G l u 位点的基因型判断 G h l 5 5 △G l u 野生纯合型 G l u ／G l u 为4 7 2 、2 0 0b p 2 条带；G l u l 5 5 A G h 杂合型 G l u ／A G l u 为4 7 2 、 3 1 5 、2 0 0b p3 条带；1 5 5 A G l u 突变纯合型 A G h ／ A G h 为4 7 2 、3 1 5b p2 条带，见图l 。 、l1 1 M M a r k 盯1 、2 G l u ／G h ；3 G I u ／A G I u 田1G S T O I 基因G l u l S S A G l u 位点的琼脂糖撮胜电谏瞳‘ 2 ．3G S T O l 基因G l u l 5 5 A G l u 位点的D N A 测序结 果图2 为G S T 0 1 基因G l u l 5 5 A G l u 位点序列图，可 见G S T 0 1 基因第1 5 5 位氨基酸密码子为G A G ，当外 显子上的A G 碱基以及内含子上的g 碱基 共3 个碱 基 缺失时．可导致剪接位点改变。图3 为用P C R C T P P 法检测野生纯合型样本D N A 测序图，可见 G S l D l 基因第1 5 5 位A G 未缺失图4 为用P C R c T P P 法检测杂合型样本D N A 测序图，可见C S l D l 基因第1 5 5 位A G 缺失时，导致密码子阅读框架发 生改变。 2 ．4G S T 0 1G I u l 5 5 A G l u 位点基因型分布频率病 例组和对照组G S l D l 基因G l u l 5 5 A G l u 位点G h ／ 万方数据 。。。。。。。，。I ●CC ▲●CJ k 口 ●● ●a 图3G S T O IG l u l S S A G l u 多态位点野生纯合型样本D N A 删序图 。。l - 气 出丛L 剑山幽虹怂己厶丛地址△ 图4G S T 0 1G l u l 5 5 △G l u 多恋位点杂合型样本D N A 剥序图 A A GC T AG A GG A G 畦a a t t a t t t c t c c t a g c t a t l | lf f Il f Ifff l f f I i | f f f f f | f I A A GC T AG A GG - 一一ta a t t a t t t c t c c t a g c t a t T 。 S 蝴 柏 箭头处表不基因丢失位点 田2G S T O I 基因G I u l 5 5 A G I a 位点序列圈 G l u 和G l u ／△G l u 基因型的分布频率分别为9 4 ．8 5 ％、 5 ．1 5 ％和9 9 ．1 5 ％、0 ．8 5 ％，两组比较差异有统计学意 义 x 2 3 ．8 9 6 ，P 0 ．0 5 ；两组均未发现A G h ／A G h 基因型携带者，见表2 。 表2 确饲组与对照组G S T 0 1 基因C d n I A G l u 基因型 分布频数比较【n ％ ] 注；因少数样本在P C R 扩增过程中失效，各组人敦之和与总人 敦不等 2 ．5G s T D lG l u l 5 5 A G h 位点多态性与砷中毒发 病风险的关系L o g i s t i c 回归分析表明，在调整了性 别、年龄等因素后，发现G S T 0 1G l u l 5 5 A G l u 的多 态性与砷中毒发病风险的关联有统计学意义 O R 1 ．8 5 ，9 5 ％口1 ．3 9 1 7 ．4 8 。 3 讨论 砷及砷化合物是一种环境毒物，同时也是国际 癌症研究机构 I n t e r n a t i o n a lA g e n c yf o rR e s e a r c hO i l C a n c e r 。I A R C 已确认的人类致癌物[ B ] ，以砷中毒为 主要特征的地方性砷中毒一直被研究者所关注。试 图找寻砷中毒的毒作用机制．寻求好的治疗方法， 保护砷中毒易感人群和高危人群。 G S T 0 1 基因是近年来通过表达序列标签和序 列对比研究发现的G S T O 家族成员，在人体组织的 多种细胞中广泛表达口1 。因其结构与其余G S T 成员 存在差异。所以其生物学特性亦有所不同，其中最 主要的不同表现在对砷代谢的影响。Z a k h a r y a n 等嘲 采用离子交换、分子排斥、羟磷灰石色谱提纯、电 泳、测序、蛋白印迹等方法证实人类G s l D l 蛋白与 人类肝脏的M M A v 还原酶是同一蛋白。特性相似， 参与砷在体内的甲基化代谢“⋯。与其余G S T 成员相 似，G S T O I 基因亦存在多态性．人群研究显示有3 个多态性位点．即G S T 0 1A l a l 4 0 A s p 、G S T O I G h l 5 5 A G h 和G S T 0 2A s n l 4 2 A s p 。有学者[ 4 】巳就 G S T 0 1A l a l 4 0 A s p 和G S T 0 2A s n l 4 2 A s p 位点与燃 煤型砷中毒的关系进行了研究．发现G S T 0 2 A s n l 4 2 A s p 位点和燃煤型砷中毒发病风险有一定联 系。本次研究的G s l D lG h l 5 5A G h 位点位于 e s l Ⅺ1 基因的第4 外显子和内含子分界处。表现为 3 个碱基 A G g 的缺失，分别为4 6 4 位A 、4 6 5 位G 以及第4 内含子的第1 个鸟嘌呤 g 。该缺失可能 破坏剪接位点．干扰G S l D l 第4 外显子蛋白质的翻 译。G A G E 1 5 5 为谷氨酸密码子，当A G 缺失时，剩 余的G 可能形成新的剪接供体位点。据报道“”。位 于启动子区或内含子和外显子边界处的多态性位 点常可改变转录的速度或者导致转录产生错误的 万方数据 史圄丝友瘟堂盘查2 Q 1 2 生i 旦垫旦箜31 鲞筮 塑￡堑 』量趟 坐趔，』些女 盟垫，2 Q 1 2 ，y Q 31 ，丛生 m R N A 片段，从而合成不完全或者没有活性的蛋 白。有研究表明L 3 ] ，E 1 5 5 的缺失 E 1 5 5 d e l 可改变 G S T O I 酶的活性。M a m e l F l 2 一等以7 5 名墨西哥饮水 型砷暴露居民为研究对象，检测到2 名G S T O I G I u l 5 5 A G l u 杂合型居民．其尿砷的排泄亦显示异 常．提示此位点的多态性可能与砷代谢的个体差异 有关。本研究中。在P C R 扩增成功的燃煤型砷中毒 患者中．G l u ／A G l u 基因型患者5 例，占5 ．1 5 ％，而 在P C R 扩增成功的正常对照人群中仅发现 G l u ／A G l u 基冈型患者1 例，占0 ．8 5 ％。病例组 G l u ／A G l u 基因型的频率较对照组高，亦高于 M a r n e l l 等2 1 的研究报道。此次研究。两组均未发现 A G l u ／A G l u 基因型携带者。调整了性别、年龄等因 素后．发现G S T 0 1G l u l 5 5 △G l u 的多态性与砷中毒 发病风险的关联有统计学意义 O R 1 ．8 5 ，9 5 ％口 1 ．3 9 ～1 7 ．4 8 ．提示G l u l 5 5 A G l u 的多态性有可能 导致G S T 0 1 基因剪接位点的改变，进而引起 G S T O I 酶活性的改变．造成砷甲基化代谢异常，最 终显现出砷中毒易感性差异。本研究结果对进一步 了解砷中毒的发病机制以及深人探讨砷中毒高风 险人群的筛选方法和生物学标志具有重要意义。鉴 于G S T 0 1G l u l 5 5 A G l u 本身就是一个基因型频率 较低的基因。加之本次研究的样本量有限，G S T 0 1 G l u l 5 5 A G I u 的多态性与砷中毒的关系尚需扩大样 本量进一步验证和深入研究。 在基因多态性的研究中．目前多采用限制性片 段长度多态性 P C R R F L P 、单链构象多态性 P C R S S C P 等方法．而本研究采用P C R C 1 P P 技 术，根据基因的多态位点设计2 对不同的引物。其 退火温度 T m 值 相近。P C R 扩增后进行电泳分析， 相比P C R R F L P 等法具有特异性高、成本较低、省 时、操作简便等优点。作者对扩增出的野生纯合型 和杂合型样本进行了D N A 测序验证，结果与P C R C T P P 法检测结果一致．说明该法在检测基因多态 性方面具有一定的稳定性和准确性。近年困内外采 用该法进行基因多态性研究日益增多E 1 3 - t 5 ] ，相信其 在多态性研究领域中可发挥更好、更广的作用。 [ 2 ] 参考文献 B o a r dP G ，C o g g a nM ，C h e l v a n a y a g a mG ，e la 1 ．I d e n t i f i c a t i o n ， c h a r a c t e r i z a t i o n ，a n dc r y s t a l s t r u c t u r eo ft h eO m e g ac l a s s g l u t a t h i o n et r a n s f e r a s e s [ J ] ．JB i o lC h e m ，2 0 0 0 ，2 7 5 3 2 2 4 7 9 8 2 4 8 0 6 ． Z a k h a r y a nR A ，S a m p a y o R e y e sA 。H e a l yS M ，e ta 1 ．H u m a n m o n o m e t h y l a r s o n i ca c i d M M A ⋯ r e d u c t a s ei s am e m b e ro ft h e g l u t a t h i o n e S t r a n s f e r a s es u p e r f a m i l y [ J ] ．C h e mR e sT o x i c o l ， 2 3 2 0 0 l ，1 4 8 1 0 1 5 ．1 0 5 7 ． [ 3 ] W h i t b r e a dA K ，T e t l o wN ，E y r eH J 。c ta 1 ．C h a r a c t e r i z a t i o no f t h eh u m a no m e g ac l a s sg l u t a t h i o n et r a n s f e r a s e g e n e s a n d a s s o c i a t e dp o l y m o r p h i s m s [ J ] ．P h a r m a c o g e n e t i c s ，2 0 0 3 ，1 3 3 1 3 1 - 1 4 4 ． [ 4 ] 梁冰．张爱华，奚绪光，等．G S T O 基因多态性与燃煤污染型砷 中毒易感性的关系[ J ] ．环境与职业医学．2 0 0 7 ．2 4 2 1 2 9 - 1 3 2 ． [ 5 ] H a m a j i m aN ，S a i t oT ，M a t s u oK 。e ta 1 ．C o m p e t i t i v ea m p l i f i c a t i o n a n du n s p e c i f i ca m p l i f i c a t i o ni np o l y m e m s ec h a i nr e a c t i o n w i t h c o n f r o n t i n gt w o p a i rp r i m e r s [ J ] ．JM o lD i a g n 。2 0 0 2 ，4 2 1 0 3 ． 1 0 7 ． [ 6 ] H a m a j i m aN ，S a i t oT ，M a t s u oK ，e la 1 ．P o l y m e r a s ec h a i n r e a c t i o n w i t h c o n f r o n t i n gt w o - p a i rp r i m e r 8f o rp o l y m o r p h i s m g e n o t y p i n g [ J ] ．J p nJC a n c e rR e s ．2 0 0 0 ，9 1 9 8 6 5 - 8 6 8 ． [ 7 ] K O l s e hH ，L i n n e b a n kM ，L i l t j o h a n nD ，e la 1 ．P o l y m o r p h i s m si n g l u t a t h i o n eS - t r a n s f e r a s eo m e g a la n dA D 。v a s c u l a rd e m e n t i a ， a n ds t r o k e [ J ] ．N e u r o l o g y ，2 0 0 4 ，6 3 1 2 2 2 5 5 - 2 2 6 0 ． [ 8 ] I n t e r n a t i o n a lA g e n c yR e s e a r c ho nC a n c e r I A R C ．M o n o g r a p h so n t l l ee v a l u a t i o no ft h ec a r c i n o g e n i cr i s ko fc h e m i c a l st oh u m a n s ． o v e r a l le v a l u a t i o n so fc a r c i n o g e n i c i t y a n u p d a t i n g o fI A R C m o n o g r a p h s [ M ] ．L y o n I A R C ．1 9 8 7 1 0 0 - 1 0 6 ． [ 9 】Y i nz L ，D a h l s t r o mJ E ，L eC o u t e u rD G ，e ta LI m m u n o h i s t o c h e m i s t r y o fo m e g ac l a s sg l u t a t h i o n eS - t r a n s f e r m ∽i nh u m a nt i s s u e s [ J ] ．J H i s t o c h e mC y t o c h e m ，2 0 0 1 ，4 9 8 9 8 3 - 9 8 7 ． [ 1 0 ] S c h m u c kE M ，B o a r dP C ；。W h i t b r e a dA K ，e la 1 ．C h a r a c t e r i z a t i o n o ft h e m o n o m e t h y l a r s o n a t e r e d u c t a s ea n d d e h y d r o a a c o r b a t e r e d u c t a s ea c t i v i t i e so f o m e g ac l a s sg l u t a t h i o n et r a n s f e r a s e v a r i a n t s i m p l i c a t i o n sf o ra r s e n i cm e t a b o l i s ma n dt h ea g e a t - o n s e t o fA l z h e i m e r ’sa n dP a r k i n s e n ’sd i s e a s e s [ J ] ．P h a r m a c o g e n e l G e n o m i c s ，2 0 0 5 。1 5 7 4 9 3 ．5 0 1 ． [ 11 ] W o r m h o u d tL W ，C o m m a n d e u rJ N ，V e m e t l l e nN P ．G e n e t i ．c p o l y m o r p h i s m so fh u m a nN a c e l y l t r a n s f e r a s e ，c y t o c h m m eP 4 5 0 ， g l u t a t h i o n eS - t r a n s f e r a s e 。 a n de p o x i d e h y d r o l a s e e n z y m e s r e l e v a n c et oe n o b i o t i cm e t a b o l i s ma n dt o x i c i t y [ J ] ．C r i tR e vT o x i c o l ， 1 9 9 9 ，2 9 1 5 9 一1 2 4 ． [ 1 2 ] M a r u e l lL L 。G a r c i a V a r g a sG G ，C h o w d h u r yU K ，e la 1 ． P o l y m o r p h i s m si n t h eh u m a nm o n o m e l h y l a r s e n i ca c i d M M A ” ‘ r e d u c t a s e ／h G S T 0 1g e n ea n dc h a n g e si nu r i n a r ya r s e n i cp r o f i l e s [ J ] ．C h e mR e sT o x i c o l 。2 0 0 3 ，1 6 1 2 1 5 0 7 1 5 1 3 ． [ 1 3 】S h i m o y a m aY ，T a k iK ，M i t s u d aY ，e ta 1 ．K L O T H Og o n e p o l y m o r p h i s m sG - 3 9 5 A a n dC 1 8 1 8 Ta r ea s s o c i a t e dw i t h l o w - d e n s i t yl i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o la n du r i ca c i di n J a p a n e s e h e m o d i a l y s i sp a t i e n t s [ J ] ．A mJN e p h r o l ，2 0 0 9 ．3 0 4 3 8 3 3 8 8 ． [ 1 4 ] K a n z a k iH ，O u c h i d aM ，H a n a f u s aH ，e ta 1 ．S i n g l en u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s mi nt h eR A D l 8g o n ea n dr i s ko fc o l o r e c t a lc a n c e ri n t h eJ a p a n e s ep o p u l a t i o n [ J ] ．O n c o lR e p ，2 0 0 7 ．1 8 5 1 1 7 1 - 1 1 7 5 ． [ 1 5 ] K a w a iS ．N i s h i oK 。N a k a m u r aS ，e ta 1 ．M u l t i p l e xP C Rw i t h c o n f r o n t i n gt w o - p a i rp r i m e r sf o rC Y P IA I I l e 4 6 2 V a l ，G S T M1 ， G s T r l ．a n dN Q O IC 6 0 9 T [ J ] ．A s i a nP a cJC a n c e rP r e v ，2 0 0 5 ，6 3 3 4 6 - 3 5 2 ． 收稿I t 期2 0 1I - 0 8 2 5 本文编辑王涵 万方数据 谷胱甘肽硫转移酶GSTO1基因Glu155△Glu位点多态性与燃煤污染型地谷胱甘肽硫转移酶GSTO1基因Glu155△Glu位点多态性与燃煤污染型地 方性砷中毒的关系方性砷中毒的关系 作者梁冰， 张爱华， 董学新， LIANG Bing， ZHANG Ai-hua， DONG Xue-xin 作者单位550004,贵阳医学院毒理学教研室 刊名 中国地方病学杂志 英文刊名Chinese Journal of Endemiology 年，卷期2012,311 参考文献15条参考文献15条 1.Wormhoudt LW;Commandeur JN;Vermeulen NP Genetic polymorphisms of human Nacetyltransferase,cytochrome P450,glutathione S-transferase,and epoxidehydrolase enzymesrelevance to enobiotic metabolism and toxicity[外文 期刊] 199901 2.Schmuck EM;Board PG;Whitbread AK Characterization of the monomethylarsonate reductase and dehydroascorbate reductase activities of omega class glutathione transferase variantsimplications for arsenic metabolism and the age-at-onset of Alzheimer s and Parkinson s diseases[外文期刊] 200507 3.Board PG;Coggan M;Chelvanayagam G Identification,characterization,and crystal structure of the Omega class glutathione transferases[外文期刊] 200032 4.Yin ZL;Dahlstrom JE;Le Couteur DG Immunohistochemistry of omega class glutathione S-transferase in human tissues [外文期刊] 200108 5.International Agency Research on CancerIARC Monographs on the uation of the carcinogenic risk of chemicals to humans,overall uations of carcinogenicityan updating of IARC monographs 1987 6.Kolsch H;Linnebank M;Ltjohann D Polymorphisms in glutathione S-transferase omega-1 and AD,vascular dementia,and stroke 200412 7.Hamajima N;Saito T;Matsuo K Polymerase chain reaction with confronting two-pair primers for polymorphism genotyping 200009 8.Kanzaki H;Ouchida M;Hanafusa H Single nucleotide polymorphism in the RAD18 gene and risk of colorectal cancer in the Japanese population 200705 9.Shimoyama Y;Taki K;Mitsuda Y KLOTHO gene polymorphisms G-395A and C1818T are associated with lowdensity lipoprotein cholesterol and uric acid in Japanese hemodialysis patients[外文期刊] 200904 10.Marnell LL;Garcia-Vargas GG;Chowdhury UK Polymorphisms in the human monomethylarsonic acidMMAv reductase/hGSTO1 gene and changes in urinary arsenic profiles[外文期刊] 200312 11.Hamajima N;Saito T;Matsuo K Competitive amplification and unspecific amplification in polymerase chain reaction with confronting two-pair primers 200202 12.梁冰;张爱华;奚绪光 GSTO基因多态性与燃煤污染型砷中毒易感性的关系 200702 13.Whitbread AK;Tetlow N;Eyre HJ Characterization of the human omega class glutathione transferase genes and associated polymorphisms[外文期刊] 200303 14.Zakharyan RA;Sampayo-Reyes A;Healy SM Human monomethylarsonic acidMMAv reductase is a member of the glutathione-S-transferase superfamily[外文期刊] 200108 15.Kawai S;Nishio K;Nakamura S Multiplex PCR with confronting two-pair primers for CYP1A1 Ile462Val,GSTM1,GSTT1,and NQO1 C609T 200503 本文读者也读过10条本文读者也读过10条 1. 夏玉洁.张爱华.韩雪.黄晓欣.XIA Yu-jie.ZHANG Ai-hua.HAN Xue.HUANG Xiao-xin 燃煤污染型地方性砷中毒患者皮肤组织 P14ARF和MDM2及突变型P53蛋白表达[期刊论文]-中国地方病学杂志2012,311 2. 魏绍峰.张爱华.梁冰.黄晓欣.WEI Shao-feng.ZHANG Ai-hua.LIANG Bing.HUANG Xiao-xin 核苷酸切除修复基因ERCC1、XPD和 XPC多态性与燃煤污染型地方性砷中毒的关系研究[期刊论文]-中国地方病学杂志2011,306 3. 张爱华 基因多态性研究在地方性砷中毒防治中的应用前景[期刊论文]-中国地方病学杂志2010,291 4. 田丰 我国大学生就业法律环境分析[期刊论文]-北京电力高等专科学校学报社会科学版2012,292 5. 王磊