口服铂族金属抗肿瘤药物的研究现状.pdf

口服铂族金属抗肿瘤药物的研究现状 普绍平， 高文桂， 余 尧， 王玉天， 刘伟平， 杨懿焜 （昆明贵金属研究所， 昆明 “） 摘要 介绍临床试验的口服活性铂抗肿瘤药物 “， ;）（图 ） ， 即顺铂， 6* 年发现具有抗肿瘤活性后， 于 6* 年进入 ; 期临床试验， * 年后获批准用于治疗睾丸 肿瘤和卵巢癌。现今顺铂已成为世界上用于治疗癌 症最为广泛的 种药物之一。顺铂在美国的年销售 额近 - 亿美元 ［］ 。除治疗睾丸肿瘤及卵巢癌外， 顺 铂还用于黑色素瘤、 头颈部癌和非小细胞肺癌 （,） 等十几个癌种 ［］ 。尽管顺铂的应用是成 功的， 但同时也存在许多缺点， 使用它会产生严重的 肾、 神经和恶心呕吐等毒副反应。抗癌谱有限， 对大 多数的癌种无效。有的癌种天生对顺铂就耐受， 而 有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性 ［］ 。 这些缺点限制了顺铂更为广泛的应用。顺铂出现 后， 鼓舞了许多化学工作者， 先后合成了数千种铂的 配合物进行抗肿瘤活性评价， 其中有近 个配合物 进入临床试验 ［ . ］ 。但仅有顺式 ， . 环丁二羧酸 二氨合铂 （;;）（图 ） 即碳铂， 于 64 年获批准广泛 地应用于临床。碳铂的毒性低于顺铂， 使用剂量高 于顺铂， 但是碳铂的抗癌谱与顺铂相似， 且与顺铂存 在交叉耐药性。近几年分别有 个铂配合物在少数 几个国家获批准上市 顺式 . 草酸 （反式 . （ . ） . ， . 环己二胺） 合铂 （）（图 ） ， 即草酸铂或奥沙利 铂， 在法国和其他欧洲国家获批准用于治疗结 （直） 肠癌等； 顺式 . 乙醇酸二氨合铂 （）（图 ） ， 即奈达 铂或 - . 在日本获批准用于治疗头颈部肿瘤等； 环丁烷乳酸盐二甲胺合铂 （）（图 ） ， 即乐铂在德 国获批准用于治疗食道癌等。这 个铂配合物虽然 有的部分解决与顺铂、 碳铂的交叉耐药性， 或降低了 毒性， 但总体上与顺铂、 碳铂相比优势不明显， 应用 范围有限。 图 临床应用的铂配合物 A312BCD9E FGE2HIH8 D F2DFB2 B2FBCGD 作者简介普绍平 （6 . ） ， 男， 彝族， 云南建水县人， 副研究员。 以上临床使用的顺铂、 碳铂、 草酸铂、 奈达铂和 乐铂口服活性低， 均为静脉注射给药， 均需住院治 疗， 加上严重的毒副反应， 极大地影响了患者的生存 质量。在结构上均符合由 ,2HBJH 和 0GH8FKH2H 概括 的顺式结构 . 活性关系式。因此， 要开发低毒、 高 效、 具有口服活性和与顺铂、 碳铂无交叉耐药性的新 型铂药， 在化学结构上必须有新的突破。在这种思 第 - 卷增刊 年 * 月 有色金属 / OG23-，892HEHDC 92P 万方数据 想的启发下， 合成出了一些新颖的铂配合物， 如江森 马泰公司与施贵宝公司联合开发的新型混胺二羧酸 四价铂配合物， 具有口服活性、 毒性低， 与顺铂、 碳铂 缺乏交叉耐药性， 其中的 “ （图 ） 目前正进行 期临床试验。随后又发现了空间位阻效应的铂配 合物 9A2， 高于 ;GHGH 8 47*） 9 64 ; 6， 即顺铂 的水解速度是 2345744 *744 之间。 “ 54F-B G-时， 对 ,3HB “’* 浆细胞癌和人 卵巢癌移植肿瘤显示了重要的活性 ［//］ 。毒性方面， 2345I 血浆铂浓度即达到最高峰， 生物利 用度 为 54J， 铂 主 要 在 肝、 肾 和 脾 脏 中 积 累。 2345 .“ ’ “* , -./, *0 的合成及化学性质 ’; .“ ’ 化学全称为顺式 草酸 （反式 （ ） 6， / 环己胺） 反式 氯， 戊酸合铂 （T） ， 结构式见图 /。它是目前临床应用的草酸铂的衍生 物， 由于结构上进行了修饰， ’; .“ ’ 的性质 已不同于草酸铂， 具有口服活性， 合成过程如下 ［/5］ 方法 6 ’ 方法 / ,-.’.’5 ’U;V .“ ’ V/’/.5 U’5.’.V/. “U’*65/V’/’/.5 W“U’*65/V U.V/’/.5X W“U’*65/V’/.5XW“U’*65 /V U . ’ “U’*65/V U’5.’.V/’/.5 同 HA/6* 的合成一样， 难度较高。其水溶性远 不如草酸铂， 仅为 56FF0B Y， 在正辛醇与水中的分 配系数为 47/5， 在酸性溶液中不稳定。 “* , -./ , *0 的抗肿瘤活性 ’; .“ ’ 对皮下注射的 A;** 网状细胞 肉瘤具有口服活性， 而轴向同为两个戊酸根的 ’; .“ 则无活性。’; .“ ’ 在动物血浆中的总 铂和可抽滤的铂为 ’; .“ 的 5 * 倍， 说明 ’; .“ ’ 改善了吸收性能。迄今 ’; .“ ’ 仍 无毒性学方面的报道。 5总结 HA/6* 为首先具有口服活性进入临床试验的 铂族金属抗肿瘤药物， 早在 6/ 年就进入了临床试 验， 在几年前已进入了期临床试验， 但至今没有任 何一个国家获批准应用， 主要有两方面的原因 HA/6* 合成难度很大， 实现规模化生产困难； HA/6* 进入体内后存在不可预测的因素， 例如动力学上存 在非线性的关系等。HA/6* 的吸收、 疗效等与给药 的方案相关性很大， 目前， 临床试验普遍采用的是 55 卷 万方数据 “ ，39A; BAC’;ADE 3F99; CF G H7CAF ’ CAF9 ’9FA9C’，J;Q 3C;CE 69AA ;R ’;K;7H; A DCD;9 D;;9CHS［*］ E 3CD;9 3;;9 6C9CD7，222，/1 （FHH7;） , ［/］BAC’;AD 3 ，TI9C; 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