一种高产能制备6-氯嘌呤的方法_梅丽琴.pdf

201917 科研开发103 Modern Chemical Research 当代化工研究 一种高产能制备6-氯嘌呤的方法 ＊梅丽琴* 郑云 （浙江永宁药业股份有限公司 浙江 318020） 摘要以次黄嘌呤为原料，N,N-二甲基苯胺为缚酸剂，三氯氧磷为氯代试剂，直接反应得到产品6-氯嘌呤。优化后的工艺条件为质量 投料比次黄嘌呤（125）三氯氧磷（800-1000）N,N-二甲基苯胺（330）；反应温度105℃；反应时间10-15分钟。然后减压蒸馏 回收部分三氯氧磷。生产过程中产生的废水通过纳滤过滤初步处理后，加入生石灰生成固体废渣除磷。剩余废水通过蒸发结晶生成氯化 钠。本工艺用时非常短，大大地提高了产能。产品纯度高（99.7，HPLC），收率可达90.0。 关键词6-氯嘌呤；次黄嘌呤；氯代反应；三氯氧磷；高产能 中图分类号TQ 文献标识码A A Highly Production Capacity for Preparation of 6-Chloropurine Mei Liqin, Zheng Yun Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co., Ltd., Zhejiang, 318020 Abstract6-Chloropurine was prepared with the reaction of hypoxanthine and phosphorus oxychloride in the presence of N,N-dimethylanilineas as the binding acid agent. The optimized process conditions were determined as follows Mass ratio was hypoxanthine 125 phosphorus oxychloride 800-1000 N,N-dimethylaniline 330； the temperature was 105℃ and the reaction time was 10-15 minutes. The phosphorus oxychloride was recycled by vacuum distill. The wastewater was initially disposed with nanofiltration membrane in the chlorination with phosphorus oxychloride. The calcium oxide was added to the wastewater and the solid waste was produced. The sodium chloride was generated with the evaporation of the rest of the wastewater.The process took short time and production capacity was greatly increased. The purity of 6-chloropurine was obtained in 99.7HPLC and the yield was achieved in 90.0. Key words6-chloropurine；hypoxanthine；chlorination；phosphorus oxychloride；highly production capacity 1.引言 6-氯嘌呤（6-chloropurine）是一种重要的化工中间 体，在生物医药和农用化学品领域有很广泛的应用。6-氯嘌 呤可用于合成腺嘌呤[1]，6-氟嘌呤[2]，6-碘嘌呤[3]，6-巯基嘌 呤[4]，植物生长调节剂6-苄氨基嘌呤[5]，6-糠氨基嘌呤[6]， 6-氯嘌呤核苷及衍生物等[7]。6-氯嘌呤结构如下 印熀宏[12]采用磷酸钠结晶法，然后用石灰沉淀法，最 后利用厂区的三氯化铝10的洗涤水处理含磷废液，使得废 水中含水量小于2ppm。该处理方式过于繁琐，在工业化中应 用受到限制。借鉴纳滤超滤技术[13-14]的高效能，低能耗的优 点及其在环保废水处理过程中作用，将其应用于三氯氧磷废 水的处理中。 为了克服6-氯嘌呤现有生产工艺的缺点，提高产能，我 们对6-氯嘌呤的制备工艺做了进一步的研究，现报道一条反 应时间短，产能高，产品纯度好的工艺路线。另外还根据工 艺反应的特点，开发了一条工业化中应用较方便的用纳滤技 术处理含磷废水的工艺，减少废水排放量，提高环境保护。 2.研究内容 16-氯嘌呤粗品制备 关于6-氯嘌呤的合成方法研究报道比较多，袁凤英等[8] 对6-氯嘌呤的合成路线进行了综述。由基本化工原料制备6- 氯嘌呤的全合成路线也有文献报道[9]，但未见工业化生产案 例。目前工业上主要以次黄嘌呤或乙酰基次黄嘌呤为原料进 行合成。张军洁等[10]报道了以乙酰次黄嘌呤为原料，以三 氯氧磷为氯化剂，在缚酸剂存在下105℃反应5h得到6-氯嘌 呤。翁建全等[11]以次黄嘌呤为原料，双（三氯甲基）碳酸 酯为氯化剂，N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，在特定条件下， 总反应时间6小时左右，得到6-氯嘌呤。这些方法虽然得到 的6-氯嘌呤的收率都比较高，但反应时间比较长，使产能受 到限制。 在工业化生产中，环境保护三废处理也是非常重要的 一环。过量的氯代试剂三氯氧磷及反应中产生的副产物在后 处理中会以盐的形式存在于废水中，含磷废水会造成环境污 染，导致富营养化，破坏生态平衡。因此国家对化工企业的 含磷废水排放也是非常关注。 图1 6-氯嘌呤合成反应式 将125公斤次黄嘌呤（工业级），800公斤三氯氧磷（工 业级）依次投入到1500升搪玻璃反应釜中去，开启搅拌，夹 套通入冰盐水冷却。然后将330公斤N，N-二甲基苯胺（工业 级）滴加到反应釜中，控制温度不超过70℃。滴加完毕，立 即升温到105℃，保温10-15分钟后，立即减压蒸馏，蒸出三 氯氧磷。蒸馏出的三氯氧磷可回收套用。将蒸馏残液，分批 加入到事先冷却到0℃的装有2000升水的3000升搪玻璃反应 ChaoXing 201917 科研开发 104Modern Chemical Research 当代化工研究 釜中。注意控制温度在20℃以下，用氢氧化钠调pH到10，分 出上层N，N-二甲基苯胺，分出的N，N-二甲基苯胺蒸馏后可套 用。水相转移到结晶釜，用盐酸调pH到1-3。冷却到0℃以下 过滤，得到6-氯嘌呤粗品约150公斤。 26-氯嘌呤精制 将50公斤6-氯嘌呤粗品加入到6-8倍的水中，加入5-10 公斤活性炭，搅拌。调pH到6-6.5，加热不超过65℃，至6- 氯嘌呤全部溶解，压滤。然后将滤液冷却到0-5℃，过滤。 滤饼70℃真空烘干，得到47公斤6-氯嘌呤精品，纯度99.7 （HPLC），收率90.0（以次黄嘌呤计）。 3废水处理措施 通过上述生产步骤，生产1吨目标产品6-氯嘌呤，大概要 产生的废水量约为30-35吨。这些废水里主要含有磷酸钠盐、 氯化钠等。很显然，这些废水含磷量高，是不能直接排放的， 需要进行处理后达标才能排放。根据步骤（1）和（2）产生的 废水的具体情况，利用纳滤超滤技术将废水进行浓缩后，结 晶除去大部分磷酸钠盐（约占总量的65）。由于废水中基 本上都是无机盐，纳滤膜不易堵塞，可反复多次使用，使用 过程能耗低。剩余废液中加入生石灰，形成以磷酸钙盐为主 的固体残渣，固体残渣委托有固废处理资质的环保公司处 理。废水中的磷基本处理完毕。进一步废水中含有的氯化钠 可通过蒸发处理。 3.分析与结果 1红外光谱分析 检测所用的红外光谱仪为TENSOR 27（瑞士Bruker公 司）。 红外光谱表征数据如下 图2 实验测得6-氯嘌呤IR谱图 图3 6-氯嘌呤IR标准谱图 本工艺制备的6-氯嘌呤的IR谱图与标准谱图基本一致。 2高效液相色谱分析 检测所用的液相色谱仪为Waters 2695。 液相色谱检测条件与结果如下 色谱柱X Terra RP 18.5μm，4.6250mm（Waters） 或类似柱；流动相泵A（水Milli-Q，用体积比10磷 时间/minAB 01000 5955 205050 251000 301000 表1 图4 HPLC色谱图 Pe- ak Ret. Time Area Hei- ght Area Tail- ing Facton Theore- tical Plate Resol- ution 1 4. 474 172583339 0. 045 1.018 15141. 490 0. 000 2 7. 899 3848- 2797 295- 9031 99. 746 0.837 11799. 937 15. 699 3 8. 495 68711694 0. 018 1.102 77964. 692 2. 888 4 8. 991 4884981 0. 013 1.014 61543. 696 3. 716 5 10. 718 2635338 0. 007 0.817 45005. 707 9. 952 6 12. 188 2870282 0. 007 0.000 26344. 800 5. 853 7 12. 333 2195206 0. 006 0.000 5076. 960 0. 293 8 12. 690 378065934 0. 098 0.876 89464. 558 0. 827 9 14. 906 90911458 0. 006 0.963 24620. 844 13. 092 10 16. 313 2489364 0. 006 1.082 31787. 109 8. 073 11 22. 600 2526186 0. 007 0.000 0. 000 0. 000 12 22. 814 9563249 0. 025 0.000 4077. 225 0. 000 Total 3858- 0985 297- 4063 100. 000 表2 HPLC面积归一法数据表 酸调pH3.2-3.4），泵B（乙腈甲醇11（v/v））； 检测波长266nm；流速lmL/min；柱温40℃；进样 量20μL；梯度洗脱条件如下 ChaoXing 201917 科研开发105 Modern Chemical Research 当代化工研究 与标准6-氯嘌呤样品对照，保留时间一致。 4.结论 本工艺以次黄嘌呤为原料，三氯氧磷为氯代试剂，通过 添加碱性较强的缚酸剂N，N-二甲基苯胺来加快反应，反应结束 后可直接通过蒸馏回收三氯氧磷，反应设备简单，操作方便， 反应时间非常短，整个工艺流程大约40分钟即可完成。在车 间实际生产过程中，一釜一批一小时，可生产150公斤6-氯嘌 呤。大大提高了工业化生产的产能从而实现生产成本的大幅下 降。优化后的工艺条件质量投料比为次黄嘌呤（125） 三氯氧磷（800-1000）N，N-二甲基苯胺（330）；反应温 度105℃；反应时间10-15分钟。在产品分离过程中还可 回收N，N-二甲基苯胺进行回收套用，进一步降低成本，减少 对环境的污染。本工艺所得产品纯度为99.7（HPLC），收 率为90.0（以次黄嘌呤计）。 本工艺中产生的废水采用纳滤超滤技术浓缩，然后通过 结晶法和沉淀法两步降低废水中的磷的含量。废水中含有的 氯化钠可通过蒸发处理。 上述废水处理方案操作简便，能耗低，效率高。为三氯 氧磷生产废水的处理提供了一种可借鉴的方法。 【参考文献】 [1]游金宗,蒋善会,何牮石,等.一种腺嘌呤的合成方法[P]. 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