燃煤型氟中毒对男性生殖系统的影响.pdf

NJA 中华男科学杂志 National Journal of Andrology Zhonghua Nan Ke Xue Za Zhi 2014， 20 1 73 －77 http / /www． androl． cn Mini Ｒeview 综 述 燃煤型氟中毒对男性生殖系统的影响 李俊峰 1，冯 进 2，肖跃海3 综述;孙发 3 审校 1． 漯河高等医学专科学校第一附属医院/漯河中心医院妇产科，河南 漯河 462002; 2． 贵阳市第一人民医院泌尿外科，贵州 贵阳 550004; 3． 贵阳医学院附属医院泌尿外科，贵州 贵阳 550004 【摘要】燃煤型氟中毒是我国特有的一种氟中毒类型， 研究发现燃煤型氟中毒对男性生殖系统有一定程度的 影响， 其中， 重度氟中毒地区男性精液的含氟量、 精子存活率、 精子浓度及不育症的患病率高于轻氟区和非氟中毒 病区， 血清中卵泡刺激素 FSH 、 黄体生成素 LH 也高于轻氟区和非氟中毒区， 但是抑制素 B、 血清睾酮以及雌二 醇却有不同程度的降低。提示燃煤型氟中毒也跟其他氟中毒一样， 会对男性生殖器官的结构、 精子的生成以及生 殖内分泌等多方面造成影响， 最终导致男性生殖能力的下降。 【关键词】燃煤型氟中毒;男性生殖系统;精液;生殖内分泌 中图分类号Ｒ698 ． 2;Ｒ339． 2 1 文献标志码Adoi 10． 13263/j． cnki． nja． 2014． 01． 015 * Fluorosis of coal burning affects the male reproductive system LI Jun- feng1，FENG Jin2，XIAO Yue- hai3，SUN Fa3 1． Department of Gynecology and Obstetrics，Luohe Central Hospital / The First Affiliated Hospital of Luohe Medical College，Luohe，Henan 462002，China;2． Department of Urology，The First People ＇s Hospital of Guiyang， Guiyang，Guizhou 550004，China; 3． Department of Urology，The Affiliated Hospital of Guiyang Medical College， Guiyang，Guizhou 550004，China 【Abstract】Fluorosis of coal burning is a new type of endemic fluorosis in China，which affects the male reproductive system． Furthermore，the content of fluoride in the semen，sperm mortality，sperm concentration and the incidence of infertility are higher in severe fluorosis areas than in mild-and non- fluorosis areas，so are the levels of serum follicle- stimulating hormone and luteinizing hor- mone． However，the levels of inhibin B，serum testosterone and estradiol show different degrees of reduction in severe fluorosis areas． Accordingly，fluorosis of coal burning，just like other endemic fluorosis，may affect the structure of male reproductive organs，the generation of sperm and reproductive endocrinology，resulting in the decline of men＇s reproductive ability．Natl J Androl， 2014， 20 1 73 －77 【Key words】fluorosis of coal burning;male reproductive system;semen;reproductive endocrinology Correspondence toSUN Fa，emailsfguizhou163． com ＲeceivedMarch 1， 2013;acceptedAugust 2， 2013 地方性氟中毒是一种在全球范围内广泛存在的 慢性全身性化学性疾病 ［1 ］， 是由于生活在高氟环境 中的人群长期过量摄入氟元素而引起的。氟中毒的 主要症状为牙齿变黄、 变黑， 骨骼损害而致双腿站立 呈 X 形或 O 形， 躬腰驼背或者手臂只能弯不能伸 等， 轻度中毒者造成氟斑牙 ［2 ］， 重者丧失劳动和生 37 *作者简介李俊峰 1985- ， 男， 河南周口市人， 硕士研究生， 从事男科学和生殖研究。Emaillihang703 qq． com 通讯作者孙发， Emailsfguizhou163． com 活自理能力。而燃煤污染型氟中毒［3 ］是新发现的 一种氟中毒类型， 流行范围涉及中国 13 个省 区、 市 、 200 个县、 1 354 个乡， 病区人口约3 430． 36万， 氟斑牙患者约 1 620 余万， 氟骨症患者近 186 万 人 ［4 ］。氟中毒已经成为中国危害最严重的地方性 疾病之一， 其中贵州燃煤型地方性氟中毒影响最为 严重。随着研究的深入， 关于贵州西部氟中毒区燃 煤型氟中毒的一系列文献的发表， 基本上证实了贵 州西部煤和拌煤粘土中氟的含量和分布规律， 认为 贵州西部特别是毕节、 六盘水等燃煤型氟中毒区的 氟源主要来自拌煤粘土。而有关燃煤型氟中毒的致 病途径， 大多数学者认为主要通过两种途径进入人 体， 一是燃烧混合燃料释放出的氟化物通过呼吸道 进入人体， 二是通过食物进入人体［5 ］。 自从上世纪以来， 随着氟中毒研究的深入，高 氟的生殖毒性已引起了人们的关注， 特别是对内分 泌系统以及精液的影响越来越引起国内外学者的关 注。但是燃煤型氟中毒对男性生殖系统的影响却很 少报道。经过我们前期的燃煤型氟中毒对大鼠生殖 系统的影响的动物实验研究以及国内外的相关文献 报道， 燃煤型氟中毒跟其他类型氟中毒一样， 对生殖 系统的影响逐渐引起人们的关注， 而且为便于了解 这方面的进展情况， 本文对国内外关于氟中毒对男 性生殖系统的影响进行综述。 1燃煤型氟中毒对生殖器官以及细胞形态的影响 早期动物实验证实 ［6 ］， 燃煤型氟中毒对雄性大 鼠生殖器官以及超微结构有损伤作用， 特别是对睾 丸、 附睾、 精子以及其他细胞结构有影响。这与其他 类型氟中毒对动物生殖器官和细胞形态影响的结果 是一致的。 1． 1燃煤型氟中毒对睾丸和附睾的影响氟中毒 对睾丸、 附睾等生殖器官都具有毒副作用， 长期接触 含氟化物的大鼠， 其睾丸、 附睾重量下降并伴有组织 病理学的改变。肖跃海等 ［7 ］对大鼠喂饲含不同比 例的燃煤型氟中毒地区煤烘玉米的饲料， 复制燃煤 型氟中毒的模型发现， 随着染氟量的增加， 大鼠睾丸 质量和睾丸质量/大鼠体质量 又称睾丸系数 相比 对照组逐渐下降。这也在国外学者的研究中得到证 实 ［8 ］。Chinoy 等［9 ］给大鼠服用 10 ～20 mg/ kgd 氟化钠 30 d， 引起大鼠睾丸、 附睾、 输精管的组织学 改变。当把微量的氟化钠注射到大鼠的输精管末 端， 能引起生殖器官结构以及代谢水平的变化， 最终 导致大鼠生殖能力的下降。Gupta 等 ［10 ］把成年雄性 大鼠暴露于 2、 4、 6 mg/kg 氟化钠 60 d， 发现精子活 力和浓度明显降低， 生殖器官也有生化和组织学的 改变。崔留欣等 ［11 ］研究发现饮用含 150 mg/L 氟水 10 周的大鼠睾丸、 附睾重量以及脏器系数下降并伴 有组织病理学改变。对雄性动物不同程度的染氟测 试后， 可以发现睾丸、 附睾在结构与功能上不同程度 地受损， 这也导致实验动物繁殖力衰退或者生育力 下降， 这种下降也可能出现在燃煤型氟中毒的人群 中。 1．2燃煤型氟中毒对精子的影响精子数量、 形态 结构和活动率等是评估男性生殖功能的重要指标之 一。而氟中毒对精子的影响主要表现在对精子的数 量、 形态结构、 活力等几个方面。Chinoy 等 ［12 ］在实 验中发现用氟化钠染毒的大鼠精子运动力减弱， 浓 度减少， 精子顶体的完整性、 形态及代谢也发生了改 变。研究发现， 利用硝酸银染色可使精子头部拉长， 顶 体 成 圈 状 尾 部 缺 失，在 氟 化 物 有 效 量 为 250 mmol/L时精子活力明显降低。Narayana 等 ［13 ］ 给大鼠喂养 10 mg/kg 氟化钠 50 d 后， 发现大鼠睾 丸内的胆固醇浓度没有明显改变， 但是通过对组织 细胞测量表明， 睾丸间质细胞及其核直径有明显改 变。大鼠的精子顶体透明质酸酶和顶体酶活性减 低， 精子的结构和代谢受到了影响。Sprando 等 ［14 ］ 研究发现在不同浓度氟化钠的作用下， 精子浓度和 活力不同程度地下降， 其中高氟组大鼠的生育力明 显降低， 线粒体活性下降， 膜的磷脂结构发生改变， 精子的电解质浓度明显降低， 附睾尾的精子悬液蛋 白含量下降。此外， 氟还可导致精子的顶体功能受 损， 顶体酶是一种存在于哺乳动物精子头部顶体中 的丝氨酸蛋白酶， 它以酶原的形式 前顶体酶结 合在精子顶体的内膜上。作为受精过程中的一种重 要的蛋白水解酶， 顶体酶的主要功能是水解卵透明 带。顶体酶和透明质酸酶含量下降， 附睾尾精子浓 度、 活力下降， 生育力受到影响。进一步研究表明， 氟还会引起氧化应激， 睾丸、 附睾、 精子中的共轭二 烯烃含量增加， 精子中过氧化物酶、 过氧化氢酶活性 明显下降。 实验证实氟化钠在体外对人精子作用一定时间 后， 可使溶酶体活性降低， 精子膜损伤， 而精子膜完 整性的改变可能是附睾中 ATP 减少所致的， 从而使 精子的结构和功能发生了改变， 最终导致不育。 Long 等 ［15 ］认为高氟的摄入能够导致男性生殖系统 锌的缺失， 缺锌能够增加精子的氧化应激损伤和精 子线粒体上能量损失， 进而干扰信号传导， 这将降低 精子的数量， 另外， 高氟也能干扰精子钙信号传导， 从而影响男性生殖功能包括精子的结构和功能。 47中华男科学杂志2014 年 1 月第 20 卷 第 1 期Natl J Androl，Vol． 20，No． 1，January 2014 Freni［16 ］调查显示在一些地区总生育力和氟中毒程 度呈负相关性。在一些饮用水中含过量的氟化物的 地区， 男性不育症患者的精子存活率、 精液含氟量、 原发性男性不育率以及男性不育发生率均显著高于 轻氟区， 精子的数量和质量则明显降低。这也在印 度学者的研究中得到证实， 他们对水氟为2． 0 ～19． 0 mg/L 地区的20 ～42 周岁不育男性的精子进行光镜 及电镜观察， 结果发现， 与对照组相比， 高氟区男性 的异常精子百分率显著增加， 精子的头部、 中段、 尾 部均可见结构方面的异常， 如顶体发育不全、 线粒体 肿胀、 嵴液消失等 ［17 ］。通过进一步研究发现氟中毒 对精子的毒理机制主要有氟对精子代谢的影响， 氟 诱导生殖细胞染色体畸变和基因突变， 氟也可诱导 氧化应激损伤。过量的氟在损害生殖细胞形态和功 能的同时， 长期接触氟可以直接作用于睾丸组织， 破坏各级生精细胞以及支持细胞和睾丸间质细胞的 结构，而精子细胞的发生依赖于各级生精细胞、 支 持细胞及睾丸间质细胞。这说明器官的组织学改变 与超微结构的改变有一定的关系。其可能的机制为 氟中毒影响细胞的超微结构， 最终导致生殖器官形 态学上的改变。 1． 3燃煤型氟中毒对精子超微结构的影响张永 春等 ［18 ］和肖跃海等［7 ］对大鼠动物实验研究证实， 重 度染氟组生精小管内各级生精细胞生成减少， 导致 精子活力降低， 数量减少， 睾丸间质细胞、 支持细胞、 肌样细胞的超微结构均有不同程度的病理变化， 在 电镜下发现支持细胞内初级溶酶体增多， 核高度畸 形， 染色质边集， 内质网增生并高度扩张， 胞质空泡 化， 胞质电子密度增高并伴多突起， 细胞间隙大。而 且， 随氟剂量增加和染毒时间的延长， 病变逐渐加 重。Zahvoronkov 等 ［19 ］报道， 蛋白质合成系统障碍 可出现睾丸间质细胞干重降低和细胞化学物质改 变， 进一步支持这些结果。另外李崇斌等 ［6 ］在对大 鼠复制不同程度燃煤型氟中毒的模型后发现， 随着 染氟剂量的增加和染氟时间的延长， 精子细胞的头 帽形成不良， 顶体物质缺乏， 细胞核不浓缩， 后移胞 质不形成线粒体鞘及轴丝。但是通过对同样染氟剂 量的大鼠增加营养时， 发现增加营养可减轻氟中毒 对睾丸的损害。赵燕凌等 ［20 ］对大鼠喂养不同浓度 的氟化钠 120 d 后， 发现过量的氟化钠可诱导小鼠 睾丸组织细胞明显凋亡， 凋亡发生的部位与电镜下 病理改变的部位相吻合。重度氟中毒小鼠睾丸组织 细胞凋亡机制参与睾丸损害过程。小鼠实验表明靶 器官的结构和功能的改变在氟中毒之后， 小鼠的繁 育能力明显降低， 而这种降低同样也表现在氟中毒 高发地区的人群中。 1． 4燃煤型氟中毒对精子的分子结构损伤汪超 等 ［21 ］对 2 月龄的雄性大鼠饮用含有 200 mg/L 的氟 化钠的去离子水， 发现氟中毒组的大鼠睾丸细胞内 的 DNA 和 ＲNA 活性相对于对照组明显降低， 而这 些变化可能导致睾丸结构和功能的变化。关于燃煤 型氟中毒对成年男性 DNA 和 ＲNA 合成及其正常结 构和功能是否有影响， 目前尚无定论。但是我们早 期的动物实验结果 ［7 ］证实燃煤型氟中毒能够降低 大鼠睾丸组织内的睾丸干细胞因子 SCFmＲNA 的表达， 而 SCF mＲNA 主要在睾丸组织内起作用， 与生精关系密切 ［22 ］。我们推测氟可能影响大鼠睾 丸支持细胞的超微结构， 进而下调了 SCF mＲNA 的 表达， 导致生精功能的变化， 而其中的机制有待我们 进一步研究。 2燃煤型氟中毒对生殖内分泌的影响 氟中毒已被证实可以影响男性生殖内分泌功 能， 相关研究表明， 高氟可以使卵泡刺激素 FSH 和 黄体生成素 LH 增加， 降低雌激素水平， 降低睾丸 雄激素水平， 同时可以降低血清抑制素 B 的含量， 这种对内分泌轴的多重干扰可能诱发男性生殖疾病 的发生。 2． 1燃煤型氟中毒对睾酮的影响在讨论睾酮和 精子减少以及对雄激素受体产生干扰的机制时， 认 为高氟在降低睾酮水平中起主要作用， 主要通过诱 导结构变化和启动细胞内的酶活性以及干扰下丘 脑- 垂体- 性腺轴。高氟也可以通过减少雄激素受 体、 表皮生长因子受体以及间质细胞内类固醇的产 生， 进而影响睾酮的生成， 其中， 最为重要的是间质 细胞内的类固醇。李崇斌等 ［23 ］对燃煤型氟中毒模 型研究发现随着染氟剂量的增加血清和睾丸内睾酮 水平逐渐下降 P ＜0． 01 。这与陈培忠等 ［24 ］、 姜春 霞等 ［25 ］对饮水型或者腹腔注射型氟中毒导致的睾 酮水平变化的研究结果一致。表明燃煤型氟中毒和 其他类型氟中毒相似， 可导致睾酮水平降低。在透 射电镜下可见睾丸结构有明显改变， 提示血清睾酮 降低可能与氟中毒对睾丸间质细胞的损伤有关。 2． 2燃煤型氟中毒对雌二醇的影响有学者通过 对小鼠皮下注射一定剂量的氟化钠 28 d 或者 38 d， 发现能够降低血清雌二醇水平和诱导精子凋亡［20 ］。 而雌二醇已经证实能够防止男性生殖细胞凋亡。因 此高氟引起的雌二醇降低能够影响精子细胞的生 成。另外， 雌二醇可通过直接作用于雌激素受体 EＲ 和间接刺激 FSH 正反馈作用于小鼠睾丸而促 57中华男科学杂志2014 年 1 月第 20 卷 第 1 期Natl J Androl，Vol． 20，No． 1，January 2014 进其发育， 简言之， 氟中毒通过减少雌二醇的浓度， 引起生殖细胞凋亡和精子生成减少。 2． 3燃煤型氟中毒对 FSH 以及 LH 的影响陈培 忠等 ［26 ］对地方性氟中毒重病区 饮水含氟量在4． 03 ～4． 90 mg/L 20 ～ 55 周岁成年男性生殖内分泌指 标进行了检测， 发现血清睾酮水平明显低于对照组 P ＜ 0． 01 ， 而 LH、 FSH 含量却显著增高 P ＜ 0． 001 。孙发等 ［27 ］通过对染氟组的大鼠观察发现， LH、 FSH 浓度较对照组明显升高。而同一染氟阶 段、 染氟剂量中， 染氟营养组 LH、 FSH 浓度高于对 照组， 但低于染氟非营养组。其机制可能与 LH 受 促性腺激素释放激素 GnＲH水平正反馈调节和性 腺激素睾酮、 雌二醇的负反馈调节有关， 主要机制可 能是①氟化钠是 G 蛋白的激活剂， 可以促进 LH 的合成和释放; ②高氟的长期作用， 使垂体的 GnＲH 受体减少， 影响 GnＲH 刺激信号的正常传导; ③血清 睾酮浓度降低负反馈作用于垂体， 使腺垂体合成和 分泌 LH 的能力增强。 2． 4燃煤型氟中毒对抑制素 B 的影响抑制素为 一类糖蛋白激素， 能够抑制 FSH 分泌。男性体内抑 制素的重要生理形式为抑制素 B， 主要由睾丸的 Sertoli 细胞分泌， Leydig 细胞以及生精细胞也可能 参与其中。Pierik 等 ［28 ］测定了不同生育力男性血清 中抑制素 B 含量， 发现血清抑制素 B 水平下降程度 与睾丸生精障碍的严重程度有关。无精子生成障碍 患者内抑制素 B 含量与正常生育者无差别， 而有精 子生成障碍患者血清抑制素 B 含量低于正常生育 男性。而且精子生成障碍程度越重， 抑制素 B 水平 越低。Ortiz- Perez 等 ［29 ］研究发现，血清抑制素 B 浓 度在高氟组显著低于低氟组， 低氟组的 FSH 比高氟 组对抑制素 B 的敏感性降低。低氟组尿氟化物和 血清抑制素 B 水平呈显著负相关。高氟组的氟化 物慢性暴露指数与血清抑制素 B 浓度具有显著性 的弱相关性， 提示较长时间的环境氟接触能诱发人 体血清抑制素 B 轻微降低， 反映了睾丸对氟化物的 暴露时间和清除水平， 但这可能仅仅是职业性大剂 量长期接触氟化物所致的血清抑制素 B 代谢的变 化。而燃煤型氟中毒区内重度氟中毒患者体内血清 抑制素 B 水平需要我们进一步去研究和证实。同 时， 张丹心等 ［30 ］研究发现暴露在高于氟化物阈值水 平时能降低下丘脑- 垂体轴对抑制素 B 负反馈作用 的敏感性， 血清抑制素 B 作为负反馈信号作用于垂 体水平来降低 FSH， 同时 FSH 水平的增加能诱导性 地减少血清抑制素 B， 主要机制可能与抑制素 B 分 子的羧基端富含碱性氨基酸有关， 研究发现， FSH 能 够抑制抑制素 B 这一活性区域， 而高氟对碱性氨基 酸正电荷有强大的亲和力， 所以氟与抑制素 B 分子 的直接作用应能够解释滋养细胞和促性腺素细胞的 作用。 由此可见， 燃煤型氟中毒对男性生殖系统的影 响是多方面的。燃煤型氟中毒对男性生殖器官的结 构、 超微结构以及代谢的损伤， 导致睾丸的生精功能 以及精子生存的环境发生改变， 最终导致生殖内分 泌功能紊乱， 激素以及相关的物质活性发生改变， 最 终可能会引起遗传学上的改变。有研究表明高氟还 可能作用于精子细胞内的细胞器使其形态和功能发 生改变。以上种种都可能导致男性生殖能力的下 降。 3燃煤型氟中毒的的防治 从上世纪八十年代以来， 我国在燃煤型氟中毒 地区实施改灶降氟工程等综合防治策略 主要通过 ①大规模的改良炉灶工程; ②改变食物干燥储存方 式; ③对受污染的食物加工淘洗; ④推广地膜覆盖种 植技术; ⑤使用固氟剂除氟; ⑥推广使用清洁能源; ⑦对氟中毒地区人群加强健康教育。虽然在一些地 区推广了综合防治策略， 但是燃煤型氟中毒对一些 地区造成的固有损伤已经不能逆转， 特别在一些老、 少、 边、 穷地区更为严重， 如何能对症治疗， 改善或者 减轻燃煤型氟中毒对氟中毒地区人群的损伤成为我 们面临的主要问题。 4展望 虽然氟中毒对男性生殖系统的损伤正在引起国 内外学者的关注， 但是当前的研究还存在很多的不 足 燃煤型氟中毒作为我国特有的氟中毒形式， 相关 文献鲜有报道。而关于燃煤型氟中毒的动物实验结 果差异性很大。氟中毒的人群调查资料缺乏， 以及 细胞和分子水平的报道更是少之又少。而我们通过 对燃煤型氟中毒地区人群的问卷调查发现， 排除重 大疾病、 使用性激素药物等因素对男性生育率的影 响， 燃煤型氟中毒区与非氟中毒区内男性生育率有 所差别， 而氟中毒区综合的、 行之有效的防治策略对 提高生育率有一定作用。 参考文献 ［ 1］Ｒac ME， Safranow K， Dolegowska B， et al． Guanine and inosine nucleotides and oxypurines in snail muscles as 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