简述多孔纳米硅在生物医药中的应用.pdf

生物制药与研究 201812188 Chenmical Intermediate 当代化工研究 简述多孔纳米硅在生物医药中的应用 ＊刘治鑫 （成都七中万达学校 四川 610036） 摘要目前，化学高纯硅已作为半导体微电子材料与太阳能电池的首要选择，同时，硅元素在生物医学应用中也极具潜力。多孔纳米硅 （Porous silicon,PSi）可利用外界能量活化体内生化反应和物理化学过程，外界刺激包括光源辐照、超声刺激（Ultrasound,US）、电 磁射频（radio frequency,RF）等。PSi纳米粒子的光敏性质已成功用于多种体外研究和实验中，而介孔级别PSi纳米粒子的光热效应可实 现小动物肿瘤热消融和肿瘤细胞的生长抑制。本文介绍了PSi纳米粒子的制备和在肿瘤治疗中的应用。 关键词多孔硅纳米粒子；光动力治疗；光热治疗；声动力治疗；射频消融 中图分类号R 文献标识码A A Briefly Introduction on the Application of Porous Nano-silicon in Biomedicine Liu Zhixin Chengdu No.7 Wanda School, Sichuan, 610036 AbstractAt present, chemical high purity silicon has been the first choice for semiconductor microelectronic materials and solar cells, and silicon has great potential in biomedical applications. Porous silicon PSi can activate internal biochemical reactions and physical and chemical processes using external energy, which includes light source irradiation, ultrasonic stimulation US, electromagnetic radio frequency RF, etc. Photosensitive properties of PSi nanoparticles have been successfully used in a variety of in vitro studies and experiments. Photothermal effect of mesoporous PSi nanoparticles can achieve thermal ablation of small animal tumors and growth inhibition of tumor cells. This paper introduces the preparation of PSi nanoparticles and their application in tumor treatment. Key wordsporous silicon nanoparticles；photodynamic therapy；photothermal therapy；sonodynamic therapy；radio frequency ablation 1.前言 目前，化学高纯硅已作为半导体微电子材料与太阳能 电池的首要选择，同时，硅元素在生物医学应用中也极具潜 力。其中多孔硅（Porous silicon，PSi）是一种无毒、具有 生物相容性和生物可降解的材料，可应用于多种食品工业和 生命科学中。PSi颗粒和纳米粒子（Nanoparticles，NPs） 被用于肿瘤放射治疗、药物递送、光动力疗法和光热治疗 中。此外，PSi NPs的光致发光性质可用于进行肿瘤细胞的 生物成像，联合其光敏性质可实现诊疗一体化，即材料同 时具有诊断功能与治疗功能。PSi NPs混悬液对于超声能量 （Ul-trasound，US）和电磁场射频（radio frequency， RF）具有敏感性，US和RF均可实现深度组织穿透，适合用于 深部肿瘤刺激响应治疗。 在本文中涉及了PSi NPs的制备和在肿瘤治疗中的应用。 PSi NPs作为敏化剂具有以下属性 （1）多孔形貌；（2）生物相容性和生物可降解；（3）硅 纳米晶体形态。 PSi NPs经被动富集（增强渗透和保留效应）或主动靶 向于肿瘤细胞或肿瘤部位后，其敏化机制如图1所示。 （a）激光照射，（b）超声照射（Ultrasound irradiation）， 和（c）射频消融（radio frequency,RF）。 图1 PSi NPs作为敏化剂示意图光化学反应（绿色箭头）； 空化效应（空心圆圈）；局部热疗（红色箭头和圆圈） 2.PSi颗粒制备 超声波击碎和机械研磨硅纳米丝（silicon nanowires, SiNWs）通常用于制备纳米粒子悬液。利用硅晶片在氢氟酸 溶液中发生电化学蚀刻制备得到PSi层，目前蚀刻常用的电 解质组成为HF49C2H5OH11，电流密度为50-100mA/cm2。 随后提高电流密度到500-800mA/cm2将PSi层游离出来，利 用电阻率为1-5mΩcm的硅晶片进行化学蚀刻，可制备得到 平均粒径为200nm的多孔SiNWs超声碎片。金属介导蚀刻在 SiNWs形成的氧化表面可增强悬液的稳定性。 机械研磨法中，直接研磨PSi碎片或SiNWs的干燥粉末 称为干法研磨；在水溶液分散体系中研磨称为湿法研磨。干 法研磨中，干燥后的薄层在玛瑙研钵中手动研磨，得到微米 级别的粉末颗粒。随后将粉末在乙醇或蒸馏水中研磨，并进 行超声水浴；或在行星式球磨机中研磨，得到PSi NPs。湿 法研磨中，纳米粒子悬液通常离心处理，除去较大聚集体， 保留上清液做进一步研究。透射电子显微镜研究揭示湿法 研磨制备的PSi纳米粒子粒径分布于10-300nm，集中分布于 30-100nm。干法制备的纳米粒子具有更大的粒径分布（50- 600nm），集中分布于150-250nm。扫描电子显微镜分析证实 了该结论，这可能由于纳米粒子在水环境下部分溶解，因此 较少聚集。电子衍射图显示周期性反射，在干法研磨纳米粒子 中更为明显，可反映其晶体结构。湿法研磨纳米粒子的电子衍 射图具有一定程度的不规则，其晶格呈现扩散环状。因此，采 用不同的研磨将影响纳米粒子的多孔性和特异性表面性质。 纳米硅在体内有效降解为水溶性原硅酸经尿液排出， 传统制备方法（化学还原法或电化学蚀刻）中常常面临污染 或残留毒性问题（氢氟酸或有机试剂残留），此外机械研磨 法可导致粒径分布广、表面性质差异大等问题。激光消融法 生物制药与研究 201812189 Chenmical Intermediate 当代化工研究 制备纳米硅材料可有效避免制备过程中的二次毒性问题，成 为“绿色”制备法。激光消融是通过长脉冲激光（ns,us, cw）照射硅底板，制备得到纳米粒子。但该方法具有粒径分 布广，部分颗粒无定形，易于聚集成非晶-晶态混合物等问 题。面临上述问题，改用超短激光照射（fs）可避免聚集。 通过对PSi NPs进行表面修饰，改善其在体内的稳定性 和快速清除率，可有利于静脉给药途径。表面修饰包括可降 解聚合物如葡聚糖和聚乙二醇。葡聚糖修饰的纳米粒子被动 富集于肿瘤部位，在注射后数周内可观察到硅浓度在小鼠不 同器官中均有增加。由于其表面吸附有葡聚糖，通常PSi NP 粒径会有所增大，在PSi NP表面修饰生物多聚物如PVA/PLGA 可显著改善其光致发光效率和稳定性，这使得结合光敏和光 热性能从而实现诊疗一体化成为可能。 3.光敏性 PSi作为光敏剂被用于肿瘤的光动力治疗（Photo-dynamic therapy，PDT）。光动力治疗包括以下步骤 （1）注射药物（光敏剂）； （2）药物富集； （3）药物被光源活化（光激发）。 光敏剂作为能量供体，将光能传递给三线态（稳态） 氧分子，使得稳态氧分子吸收能量发生跃迁，到单线态氧 （激发态），或导致其他活性氧产生（如超氧化物和过氧化 物），活性氧通过与许多有机物发生反应，包括芳香族、类 固醇、维生素、氨基酸、蛋白质等，氧化肿瘤细胞和恶性肿 瘤，从而诱导细胞凋亡。 4.光热敏感性 光热治疗（Photothermal therapy，PTT）是指光导致 细胞过热（热疗）和肿瘤部位升温至40-42摄氏度导致肿瘤 受热坏死。近年来光热治疗引起极大关注，它基于无机纳米 材料和近红外光源照射，具有减少发病率和死亡率、低成 本、适合实时成像指导的优势。在传统PTT过程中，治疗失 败的原因多归结于升温不足，因此寻找一种合适的温敏剂可 保证短期内杀伤肿瘤细胞，同时不损伤邻近正常细胞。 PSi用于PTT的主要优势在于其具有较宽的光吸收范围， 生物可降解性质使得其有潜力作为药物递送载体。 5.结语 目前，化学高纯硅已作为半导体微电子材料与太阳能 电池的首要选择，同时，硅元素在生物医学应用中也极具潜 力。多孔纳米硅（Porous silicon，PSi）可利用外界能量 活化体内生化反应和物理化学过程。 本文旨在将PSi纳米粒子的制备和在肿瘤治疗中的应用 进行辩证性总结概括，为日后该方面的研究提供参考。 【参考文献】 [1]Canham L T. Bioactive silicon structure fabrication through nanoetching techniques[J].Advanced Materials, 1995,7121033-1037. [2]Canham L T.Nanoscale semiconducting silicon as a nutritional food additive[J].Nanotechnology,2007,1818185704. [3]Low S P,Voelcker N H.Biocompatibility of porous silicon[M]//Handbook of Porous Silicon.Springer Interna- tional Publishing,2014381-393. [4]Canham L T,Ferguson D.Porous silicon in brachyth- erapy[M]//Handbook of Porous Silicon.Springer International Publishing,20141-7. [5]Salonen J.Drug delivery with porous silicon[M]// Handbook of Porous silicon.Springer International Publishing, 2014909-919. [6]Timoshenko V Y.Porous Silicon in Photodynamic and Photothermal Therapy[M]//Handbook of Porous Silicon. Springer International Publishing,2014929-936. [7]Secret E,Maynadier M, Gallud A,et al.Anionic porphyrin-grafted porous silicon nanoparticles for photodynamic therapy[J].Chemical Communications,2013,49394202-4204. [8]Osminkina L A,Tamarov K P,Sviridov A P,et al. Photoluminescent biocompatible silicon nanoparticles for cancer theranostic applications[J]. Journal of biophotonics, 2012,57 529-535. [9]Osminkina L A,Gongalsky M B,Motuzuk A V,et al. Silicon nanocrystals as photo-and sono-sensitizers for biomedical applications[J].Applied Physics B,2011,1053665-668. [10]Tamarov K P,Kanavin A P,Timoshenko V Y,et al. Modeling of heat release in aqueous suspensions of solid- state nanoparticles under electromagnetic radiofrequency irradiation[J].Proc.SPIE LASE,2016,9737973706. [11]Greish K.Enhanced permeability and retention EPR effect for anticancer nanomedicine drug targeting[J]. Cancer Nanotechnologys and Protocols,201025-37. [12]Bae Y H,Park K. Targeted drug delivery to tumors myths, reality and possibility[J].Journal of Controlled Release, 2011,1533198. [13]Osminkina L A,Timoshenko V Y.Porous Silicon as a Sensitizer for Biomedical Applications[J].Mesoporous Biomaterials,2016,31. [14]Cullis A G, Canham L T,Calcott P D J. The structural and luminescence properties of porous silicon[J].Journal of Applied Physics,1997,823909-965. [15]Park J H,Gu L,Von Maltzahn G,et al.Biodegradable luminescent porous silicon nanoparticles for in vivo applications[J].Nature materials,2009,84331-336. [16]Sviridov A P,Andreev V G,Ivanova E M,et al. Porous silicon nanoparticles as sensitizers for ultrasonic hyperthermia[J].Applied Physics Letters,2013,10319193110. [17]Gongalsky M B,Osminkina L A,Pereira A,et al.Laser- synthesized oxide-passivated bright Si quantum dots for bioimaging[J].Scientific reports,2016,6. 【作者简介】 刘治鑫，男，成都七中万达学校；研究方向生物。