浅论化合物亲脂性对药物研发的重要性.pdf

当代化工研究 I。 Modern Chemical Research 丄宁 J 2019 ・ ・ 10 百家争鸣 浅论化合物亲脂性对药物研发的重要性 *郑千业 （山东省青岛第一中学 山东266000） 摘要随着癌症患者的日益增多，昂贵的抗癌药逐渐成为越来越多家庭的负担，解决这个问题的方法之一就是减小药物研发的成本。本 文通过文献调研，从两方面讨论了亲脂性对于药物研发早期步骤-先导物的发现与优化的重要性，包括化合物亲脂性对靶标活性及选择性 的影响及亲脂性对于化合物药代动力学性质的影响。另外本文介绍了一个设计先导物结构时的一个参数-配体亲脂性效率。希望通过本文 的论述，为药物化学家进行化合物结构优化时提供一些新的思路，在减小药物研发的成本方面起到积极作用。 关键词亲脂性；药物研发；亲脂性效率；癌症 中图分类号R 文献标识码A A Brief Discussion on the Importance of Lipophilicity of Compounds to Drug Research and Development Zh en g Qi a n ye Qi n gd a o No .l Mi d d l e Sc h o o l i n Sh a n d o n g Pr o vi n c e, Sh a n d o n g, 266000 Abstracts With the increasing number of cancer patients, more and more families are burdened by expensive anticancer drugs. One way to solve this problem is to reduce the cost of drug research and development. Through studying literature, this paper discussed the importance of lipophilicity for the discovery and optimization of lead compounds, which is in the early stage of drug research and development, from two aspects, including the effects of lipophilicity of compounds on the activity and selectivity of targets and the effects of lipophilicity on pharmacokinetic properties of compounds. In addition, the lipophilic efficiency of the ligand, a parameter for designing the structure of the precursor, is introduced in this paper. It is hoped that through the discussion of this paper, it will provide some new ideas far pharmaceutical chemists to optimize the structure of compounds, and mil play an active role in reducing the cost of drug research and development. Key words lipophilicitydrug development lipophilic efficiency cancer 引言 当前癌症在我们的日常生活当中越来越普遍，致死率 和发病率逐年增加。2013年的数据显示肺癌是致死率最高 的癌症，乳腺癌是发病率最高的癌症，另外胃癌、肝癌、结 直肠癌也是发病率和死亡率较高的癌症。癌症本质是由身体细 胞异常增生形成的，简单来说可控的异常增生引起良性肿瘤， 不可控的细胞异常增生引起恶性肿瘤，也就是俗称的癌症。 癌症产生的原因很复杂。主要由外部环境因素和人体 基因突变两方面原因共同引起的。外部环境因素包括日益污 染的空气，不健康的生活习惯及与致癌化学物质接触日益增 多。而机体突变的基因主要分为两类一类是负责促进细 胞生长的基因，另一类是抑制细胞生长的基因。当促进生长 的基因活性增强同时抑制细胞生长的基因活性减弱，可能就 会产生肿瘤。 在癌症的治疗方面，传统的治疗方法包括手术治疗，放 射治疗及化学治疗。其中手术治疗主要针对良性肿瘤及早期 癌症患者，对于中晚期癌症主要采取放射治疗及化学治疗， 因为这两种治疗方法对人体正常细胞伤害较大，所以癌症患 者要承担相当程度的副作用。当前新兴的治疗方法是生物治 疗，其中以分子靶向治疗为主力。这也是当前药物研发的主 要方向。 药物研发是一个漫长的过程，通常发明一个新药需要10 到15年的时间，研发成本达到几十亿美金，但是研发的成功 率往往小于10。高昂的药物研发成本是造成当前大多数临 床上使用的抗癌药价格不菲的一个重要原因，如何降低抗癌 药的价格成为社会关注的热点问题。药物研发的第一步是早 期先导物的发现与优化，所谓好的开始是成功的一半，对于 药物研发来说，理想的先导物可以大大缩短药物研发时间， 提高其成功率，减小其成本。在此，本文就对如何有效的发 现和优化先导物进行了一些探讨。 1.化合物亲脂性对靶标活性及选择性的影响 false 图1小篥碱1与9-苯氧丁基小菓碱2的结构 化合物的亲脂性指的是分子在两种不相混溶的非极性 （正辛醇）和极性溶剂（各种缓冲液）中的两相分配情况。 其大小的不同可以用于评估化合物疏水作用的强弱。从定义 上来讲，疏水作用指的是水溶液中非极性分子折叠或缔合的 现象。对于药物来说，药物分子可以通过其疏水基团与机体 内的靶标相结合，发挥药理活性。事实上除了疏水作用外， 药物也可以通过比如范德华力，氢键等分子间作用力识别体 内的靶标，产生药效。最近一个来自于加拿大的研究小组分 析了蛋白数据库（Pr o t ei n Da t a Ba n k）里的11016个蛋白/ 配体的三维结构，分析了其中750873个原子水平相互作用， 结果发现疏水作用是其中最重要的一种相互作用。因此增加 药物的疏水作用是提高化合物对靶标活性的重要一环。小漿 碱是从芸香科等植物中提取出的生物碱，具有包括抗菌活性 194 当代化工研究 丄■ Modern Chemical Research 百家争鸣 2019 ・ ・ 10 在内的多种生理功能。在小漿碱的9位引入亲脂性芳香基后 图1,其对11种常见细菌的最低抑菌浓度比小漿碱分别 降低了 416倍。 1疏水作用对配体-受体结合的贡献 在药物与其靶标结合之后，它们之间的相互作用力包 括范德华力，氢键等，构成配体-受体这个系统自由能AG中 的焙变AH,而自由能AG的另一个部分爛变TAS则 是主要通过疏水作用实现的。根据郭宗儒教授在药学学报的 文章，在药物与靶标的结合过程中，焙变的趋势很难预测。 但是药物疏水基团与靶标蛋白的结合减小了靶蛋白的疏水表 面，从而减少了与靶蛋白疏水表面结合的有序排列的水分 子，爛变增加。因此疏水作用使得自由能的爛变总是朝着有 利于药物-配体结合的方向改变。在我们的日常生活中也随 处可见这样的例子，比如分散在水里的油滴通过疏水作用会 自动汇集在一起，与水分为不能互溶的两个界面，在这个过 程中没有能量消耗，是自然而然发生的一个现象。 ⑵去溶剂化能 药物分子在水溶液环境里进入靶标蛋白结合空腔的过 程中，需要脱离原来的水环境，并且将靶标结合口袋中的水 排出，这个过程中耗散或获得的能量就是去溶剂化能。如果 靶标蛋白的空腔是一个疏水口袋，同时与其结合的是药物分 子里的疏水基团，那么在这个结合过程中，整个体系就会 获得去溶剂化能。比如对抗凝药Xa因子抑制剂3的结构改造 图2a ,将酰胺键氮上的氢原子用异丙基替换之后，其酶 抑制活性提高了4万倍。根据图2b所示，由Tyr 99、Tr p215和 Ph el 74三个氨基酸残基组成疏水性的结合空腔位于Xa因子蛋 白的表面，在化合物4的异丙基与其结合之后，该空腔的水 分子被排出至口袋外面，从而获得了去溶剂化能，得到了活 性大大增强的抑制剂。 3, Ki 39 pM 4, Ki 0 .0 0 1 pM false 图2抗凝药Xa因子抑制剂3和4的结构2a ;化合物4与Xa 因子的三维结构图2b 注化合物4 碳原子灰色，氧原子红色，氮原子蓝 色，氯原子绿色，Xa因子2J4I从蓝色过渡到白色至 红色，其亲水性逐渐减弱，疏水性逐渐增强。该图片由 Ch i mer a软件制作。 ⑶疏水作用对化合物靶标选择性的影响 尽管化合物的亲脂基团可以通过疏水作用和去溶剂化效 应提高药物的活性，但是化合物的亲脂性并不是越高越好。 因为疏水作用对靶标没有选择性，一个只含有疏水基团的化 合物可以与任何靶标结合，产生复杂的脱靶效应，是药物毒 性的来源之一。与疏水作用造成的有利爛变相比，配体-受体 系统自由能4G的另一个组成部分焙变AH则主要通过静电 引力起作用，它是药物可以特异性的与靶标结合的基础。 2. 亲脂性对药物药代动力学性质的影响 增加化合物的亲脂性可以提高化合物的活性，但是却会 降低其对靶标的选择性，另外也会降低其在人体体液的溶解 度，不利于药物在人体内的吸收，分布，代谢及排泄，即不 利于药物的药代动力学性质。 ⑴亲脂性对药物吸收的影响 化合物的脂溶性主要影响口服药物在人体的吸收。口服 药物需首先溶解在体液中，然后主要以被动运输的方式穿透 胃肠道壁的细胞进入血管，完成药物的吸收过程图3。 而体液的主要成分是水，因此不难想象，过于“肥胖”的分 子很难溶在水中，这样后续的渗透步骤就很难完成。但是如 果化合物的脂溶性过低，虽然其溶解过程没有问题，后续的 渗透细胞膜过程很难完成，这是因为细胞膜由两层脂质双分 子层组成，表面是极性的磷酸基团，内核是脂溶性的碳链， 亲水的分子很难穿透细胞膜的脂溶性内核进入细胞内部。因 此药物分子的脂溶性不能太大，也不能太小，应该在一个合 适的范围内。 药物 空聲消激譽牆止盒 细胞膜表面」刍细胞膜内核 止去细胞内侧 图3 口服药物在胃肠道内的吸收过程 ⑵亲脂性对药物分布的影响 在药物顺利进入血管之后，血液循环系统将药物带往 全身各处，这就是所谓的药物分布的过程。血液是由血细胞 46和血浆54组成的，血浆里主要成分是水，也含 有电解质，各种细胞因子和蛋白质8 o我们知道药物分 子的靶标一般是细胞里的各种蛋白，因此它与血液里的血细 胞和蛋白质也有一定的亲和力，与血蛋白结合的药物称为药 物的结合态，反之则称为自由态。结合态与自由态是一个动 态平衡，只有自由态的药物分子可以穿过血管壁，接触到它 的靶标。脂溶性过强的化合物容易粘附在脂肪组织里，延长 达到平衡的时间，因此也就延缓的发挥药效的时间。 ⑶亲脂性对药物代谢和排泄的影响 药物的主要代谢器官是肝脏，排泄器官是肾脏。肝脏 对药物的代谢方式主要有两类I相代谢是利用各种不同的 氧化还原酶对药物进行氧化还原修饰，II相代谢是促使药物 分子与水溶性大分子发生加成反应。这两类反应的最终目的 都是增加化合物的极性，使其更易被肾脏排泄出去。而因为 亲脂性强的化合物与蛋白的结合力强，对于肝脏里的各种代 谢酶也有很强的结合力，结果造成脂溶性强的分子更易被代 谢，排出体外。 由此可知，化合物的亲脂性对整个药代动力学过程都有 影响，是药物研发中必须考虑的重要因素。 3. 配体亲脂性效率 在药物早期研发过程中，大多数药物化学家通过化合 当代化工研究 Modern Chemical Research 1952019 ・ ・ 10 百家争鸣 浅谈电力自动化变压器检F参系统处理技术 *杨翠芳 山西省大同煤矿集团有限责任公司煤峪口矿供电科 山西037000 摘羹在电子控制技术、大数据等技术手段不断发展过程中，电力自动化系统的作用逐渐凸显，而合理的利用电力系统自动化技术手 段，可以提升电网系统的安全性，提升稳定性。综合电力自动化变压器检修系统，了解其具体状况，分析自电力自动化变压器检修系统处 理技术，具有重要的价值与意义。基于此，文章主要分析了电力自动化变压器检修系统，探究了系统的处理技术手段。 关键词赴力自动化变压器检修系统；检修技术；电子控制技术 中图分类号T 文献标识码A Brief Analysis on the Overhaul Technology of Overhaul System in Power Automation Transer Ya n g Cui fa n g Po wer Suppl y Di vi si o n , Mei yuko u Co a l Mi n e, Sh a n x i Pr o vi n c i a l Da t o n g Co a l Mi n e Gr o up Co ., Lt d ., Sh a n x i , 037000 Abstract With the constant development electronic control technology and big data technology, the role of power automation system is becoming more and more prominent. Rational use of power system automation technology can improve the security and stability of power system. It is of great value and significance to synthesize the overhaul system in power automation transer, understand its specific situation and analyze the overhaul technology of overhaul system in power automation transer. Based on this, this paper mainly analyses the overhaul system in power automation transer, and explores the overhaul technology of the system. Key words z overhaul system in power automation transer overhaul technology \ electronic control technology 变压器是电力系统较为重要的构成设备，为了提升变压 器质量，保障各项功能稳定运行，就要根据实际状况以及要求 上接第194页 物对靶标的活性强弱来筛选出有效的先导物。但是只考虑化 合物活性的后果是筛选的化合物不具有理想的药代动力学性 质，从而进_步影响后续的药物给药剂量，给药方式及其毒 性。正如本文所论述的化合物亲脂性对于药物活性，选择性 及药代动力学性质的重要性，药物化学家在进行最初先导物 筛选的时候，也应同时考虑化合物亲脂性的影响。配体亲脂 性效率l i ga n d l i po ph i l i c i t y effi c i en c y, LLE这个参 数就同时满足上述的要求8。LLE的定义是 LLE pIC50 - l o gP 这里的P叫。指的是叫。的负对数，该数值越大，表明化 合物活性越强。l o gP指的是待测化合物在中性非电离的状 态下，其在非极性有机相如正辛醇和极性水相如缓冲 液中的分配系数。从该公式可以看出，配体亲脂性效率同 时考虑化合物活性和亲脂性，与活性大小成正比，亲脂性强 弱成反比。 结论 药物研发历时长，资本投入大，_个新药的上市凝聚的 是一大批来自于不同领域的科学家的共同协作。随着科技的 发展，药物研发早期的实验对象也从病人，演变到动物，单 个细胞，直至现在的直接用靶蛋白进行化合物筛选，如此的 简化步骤虽然增加了药物研发的安全性，但是因为靶蛋白不 能模拟人体的内环境，对靶蛋白有效的化合物不一定对人体 起作用。因此，药物化学家必须在过去考虑化合物活性的基 础上，同时考虑化合物的亲脂性，相信亲脂性效率这一参数 定期检修。在电力自动化变压器系统检修中会涉及到各种问题 与不足，通过传统方式进行检查势必会出现各种问题，而利用 下转第196页 的引入，有利于减小药物研发的成本，最终降低市场上药物 的价格，减轻社会大众的负担。 【参考文献】 [1] [1] 曾倩,崔芳芳，宇传华，张干深.中国癌症发病、死亡现状与 趋势分析.中国卫生统计,2016 33 2016 33 321-323.321-323. 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