基准剂量在燃煤砷暴露人群肝损害研究中的应用及其意义探讨.pdf

主圄地左瘟堂盘查2 Q 塑笙3 旦2 Q 旦笙2 S 鲞笙2 塑￡b 也』星 d 墅趟，丛堕2 Q ，2 Q 螋， 2 8 ，塑 2 基准剂量在燃煤砷暴露人群肝损害 研究中的应用及其意义探讨 张爱华李军洪峰罗鹏杨光红杨大平黄晓欣张碧霞董学新 【摘要】目的探讨燃煤砷暴露人群肝损害的生物接触限值，筛选监测砷致肝损害的敏感生物学标志。 方法以燃煤污染型地方性砷中毒病区1 1 8 例砷暴露者为砷暴露组．非砷污染区5 0 例居民为对照组。以尿 砷、发砷 A g D D C 法测定 作为接触指标；总胆汁酸 T B A ，酶循环法测定 、谷胱甘肽硫转移酶 G S T s ，化学比色 法测定 和1 一谷氨酰转肽酶 1 一G T ，重氮试剂比色法测定 作为肝细胞损害效应指标；血清透明质酸 H A 、m 型 前胶原 P C I n 和Ⅳ型胶原 I V C 作为肝纤维化效应指标 均用放射免疫法测定 。运用基准剂量 B M D 法计 算各效应指标对应的尿砷和发砷的B M D 及其9 5 ％可信区间下限值 B M D L ，并根据B M D 和B M D L 大小判断 各效应指标的敏感性。结果砷暴露组的砷接触指标尿砷 9 8 ．5 0m g ／k gC r 、发砷 7 ．4 2m g ／k g 和肝损害效应 指标T B A 、G S T s 、1 一G T 、H A 、P C 一Ⅲ、ⅣC 的几何均数 6 ．7 8I - L m o l ／L 、2 2 ．0 5U ／L 、4 8 ．0 4U ／L 、8 5 ．1 9 “g ／L 、8 9 ．7 6 斗g ／L 、8 6 ．8 5 斗g ／L 均明显高于对照组的尿砷 2 2 ．9 8m g ／k gC r 、发砷 1 ．2 8m g ／k g 和肝损害效应指标 4 ．6 3 I z m o l ／L 、1 3 ．7 6U ／L 、3 6 ．4 5U ／L 、5 4 ．6 2 斗g ／L 、7 4 ．4 5 “g ／L 、5 4 ．8 1 斗g ／I 。，P I V C P C U l 。结论根据肝损害生物学标志的 最低尿砷、发砷B M D L 值，结合当地健康人群尿砷、发砷平均值．建议燃煤砷暴露者肝损害的生物接触限值尿 砷为3 5 ．0 0m g ／k gC r ，发砷为2 ．5 0m g ／k g 。G S T s 、T B A 、 一G T 和H A 、ⅣC 、P C 一Ⅲ分别能不同程度地反映燃煤砷 污染对人体的肝细胞损害和肝纤维化情况G S T s 、H A 分别是其相对最敏感的生物学标志。 【关键词】砷中毒；煤；肝损害；生物学标志； 基准剂量 A p p l i c a t i o no fb e n c h m a r kd o s eo nt h es t u d yo fp e o p l e ’sl i v e rd y s f u n c t i o ni n d u c e db ya r s e n i c - c o a lb u r n i n g a n di t ss i g n i f i c a n c eZ H A N GA i - h u a ，L IJ u n ，H O N G 屁n g ，L U OP e n g ，Y A N GG u a n g - h o n g ，Y A N GD a - p i n g ， H U A N GX i a o x i n 。Z H A N GB i x i a ，D O N GX u e x i n ． * D e p a r t m e n to fT o x o I 【1 g y ，S c h o o lo fP u b l i cH e a l t h 。 G u i y a n gM e d i c a lC o l l e g e ，G u a n g5 5 0 0 0 4 ，C h i n a 【A b s t r a c t 】 O b j e c t i v e T oe x p l o r et h eb i o l o g i c a le x p o s u r el i m i to fl i v e rd y s f u n c t i o ni n d u c e db ya r s e n i c c o a lb u r n i n g ，a n ds c r e e ns e n s i t i v eb i o m a r k e r sf o ri t s ’l i v e rd y s f u n c t i o nm o n i t o r i n g ．M e t h o d s O n eh u n d r e da n d e i g h t e e ns u b j e c t sf r o mt h ee x p o s e da r e aa n d5 0c o n t r o lf r o mn o n - p o l l u t i o na r e aw e r es t u d i e d ．T h e i ru r i n a r ya n dh a i r c o n t e n t so fa r s e n i cw e r et e s t e da se x p o s u r eb i o m a r k e r sb yA g - D D Ca s s a y ．T o t a lb i l ea c i d T B A ．d e t e c t e db ye n z y m a t i c c y c l i n gm e t h o d ，g l u t a t h i o n eS - t r a n s f e r a s e G S T s ，d e t e c t e db yc h e m i c a lc o l o r i m e t r y a n d1 - g l u t a m y lt r a n s p e p t i d a s e 1 - G T ，d e t e c t e db yc a l o r i m e t r yo fd i a z o t i z a t i o nr e a g e n t w e r eu s e da 8b i o m a r k e r si n d i c a t i n gl i v e rc e l ld a m a g e ． H y a l u r o n i ca c i d H A ，P r o c o l l a g e nT y p e I n P C m a n dC o l l a g e nT y p e i v I V C ，a l ld e t e c t e db yr a d i o i m m u n o a s s a y ， w e r eu s e da sl i v e rf i b r o s i sb i o m a r k e r s ．T h eb e n c h m a r kd o s e B M D a n dt h el o w e rc o n f i d e n c el i m i to fb e n c h m a r k d o s e B M D L o fu r i n a r ya n dh a i ra r s e n i cw e r ec a l c u l a t e d ．S e n s i t i v i t yo fe a c hb i o m a r k e rW a se s t i m a t e da c c o r d i n gt ot h e B M Da n dB M D I 。v a l u e ．R e s u l t sT h eg e o m e t r i cm e a no fu r i n a r ya n dh a i ra r s e n i c 9 8 ．5 0m g ／k gC r 。7 ．4 2m g ／k g a n dT B A ，G S T s ， y G T ，H A ，P C - I H ，I V C 6 ．7 8 灿m o l ／L ，2 2 ．0 5U ／L ，4 8 ．0 4U ／L ，8 5 ．1 9p g ／L ，8 9 ．7 6 吵g ／L ，8 6 ．8 5 斗g ／L i nt h ee x p o s e dg r o u pw e I ．es i g n i f i c a n t l yh i 【g h e rt h a nu r i n a r ya n dh a i ra r s e n i c 2 2 ．9 8m g ／k gC r ，1 ．2 8m g ／k g a n de a c hb i o m a r k e ri nt h ec o n t r o lg r o u p 4 ．6 3l x m o l ／L ，1 3 ．7 6U ／L ，3 6 ．4 5U ／L ，5 4 ．6 2p g ／L ，7 4 ．4 5 斗g ／L ，5 4 ．8 1 D O I 1 0 ．3 7 6 0 ／c m a ．j ．i s s n ．1 0 0 0 - - 4 9 5 5 ．2 0 0 9 ．0 2 ．0 11 基金项目国家自然科学基金 3 0 4 6 0 1 2 3 ．3 0 7 6 0 2 2 5 ；黔科合重大专项字 [ 2 0 0 6 1 6 0 1 6 ；贵州省省长基金 作者单位5 5 0 0 0 4 贵阳医学院公共卫生学院毒理学教研室 张爱华、李军、洪峰、罗鹏、杨光红 ；解放军第4 4 医院内科 杨大平、黄晓欣、张碧霞、董学新 作者简介张爱华 1 9 5 5 一 ，女，贵州省贵阳市人，教授，从事地方病学研究，E m a i l a i h u a g y y a h o o ．c o r n ．c n 1 5 7 论著 万方数据 生垦丝直痘堂塑查2 Q 鲤生3 旦2 Q 旦箜2 鲞筮2 塑g h 也』E 照 逝丛，丛些2 Q ，2 Q 塑，y 迅2 8 盟Q 2 斗g ／L ，P 0 ．0 1 ．S i g n i f i c a n td o s e - e f f e c tr e l a t i o n s h i pe x i s t e db e t w e e nu r i n a r ya n dh a i ra r s e n i cc o n t e n t sa n de a c h b i o m a r k e r ．B M Da n dB M D Lv a l u eo fu r i n a r ya r s e n i cw a g4 9 ．5 3 1 0 1 ．9 6m g ／k gC ra n d3 9 ．0 2 7 0 ．1 5m g ／k gC r ． r e s p e c t i v e l y ．T h o s eo fh a i ra r s e n i cw e r e3 ．0 4 5 ．0 2m g ／k ga n d2 ．3 6 3 ．2 5m g ／k g ．r e s p e c t i v e l y ．A c c o r d i n gt oB M D a n dB M D Lv a l u eo fu r i n a r ya n dh a i ra r s e n i c ，t h es e n s i t i v i t yo fb i o m a r k e r sd e c r e a s e di nt h eo r d e ro fG S T s ，T B Aa n d 1 一G Tf o rl i v e rc e l ld a m a g e ．A sf o rl i v e rf i b r o s i s ．t h es e n s i t i v i t yr e d u c e di na no r d e ro fH A ，1 V Ca n dP C 一Ⅲ． C o n c l u s i o n s A c c o r d i n gt ot h el o w e s tB M Da n dB M D Lo fu r i n a r ya n dh a i ra r s e n i c ，a v e r a g e dr e f e r e n c ev a l u eo f u r i n a r ya n dh a i ra r s e n i ci nt h el o c a ln o r m a lp o p u l a t i o n ，w es u g g e s tu r i n a r y3 5 ．0m s ／k sC ra n dh a i r2 ．5m g ／k ga s t h e i rb i o l o g i c a le x p o s u r el i m i t sf o rt h o s ew i t hl i v e rd y s f u n c t i o ni n d u c e db ya r s e n i c c o a lb u r n i n g ．G S T s ，T B A ， | f G T a n dH A ，I V C 。P C - 皿c a nr e s p e c t i v e l yr e f l e c tl i v e rc e l ld a m a g ea n dl i v e rf i b r o s i sc a u s e db ya r s e n i c - c o a lb u r n i n gi n d i f f e r e n td e g r e e s ，a m o n gw h i c h ，G S T sa n dH Aa r et h em o s ts e n s i t i v eb i o m a r k e r sr e s p e c t i v e l yf o rl i v e rc e l ld a m a g e a n dl i v e rf i b r o s i s ． 【K e yw o r d s 】 A r s e n i cp o i s o n i n g ； C o a l ；L i v e rd y s f u n c t i o n ；B i o m a r k e r s ； B e n c h m a r kd o s e 燃煤污染型地方性砷中毒 以下简称燃煤污染 型砷中毒 是我国特有的地方性砷中毒类型，发现 于2 0 世纪6 0 年代，病区仅分布在贵州、陕西两省， 病区人口1 2 1 万，已诊断病人约1 ．6 万[ 1 】。贵州省燃 煤砷污染暴露已超过3 0 年，多年来，政府高度重视 并投入了大量人力、物力和财力用于该病的预防和 控制，在环境干预、人群行为干预等方面取得了显 著成绩。由于燃煤污染型砷中毒病因复杂，无有效 的早期医学干预措施及无特效治疗药物等原因，目 前每年仍有新病人出现，病情呈发展趋势，癌变病 人增多，预防和控制形势严峻。近1 0 年来在对贵州 省燃煤污染型砷中毒的追踪调研中发现，砷暴露者 除有典型皮肤病征外，尚普遍存在消化系统症状， 癌症和肝硬化腹水是其死亡的主要原因[ 2 ] 。本观察 利用2 0 0 3 年贵州省燃煤污染型砷中毒病区现场调 研资料，以砷暴露者为观察对象，在初筛获得变异 指标的基础上．应用生化及放射免疫法针对性地检 测6 项有意义的肝损害生物学标志，分析其与砷致 肝损害的关系；采用基准剂量 B M D 法计算并探讨 砷致肝损害的生物接触限值，筛选可能用于病区监 测砷致肝损害的敏感生物学标志，为燃煤砷污染致 人体肝损害的早期发现及早期防治提供科学依据。 1 对象与方法 1 ．1 观察对象选择贵州省兴仁县交乐村燃煤污染 型砷中毒病区1 1 8 例砷暴露者为砷暴露组，平均年 龄 3 9 ．14 - 9 ．2 岁，其中男性6 1 例，女性5 8 例。以相 邻1 2k m 外非燃用高砷煤的5 0 例居民为对照组， 平均年龄 3 3 ．7 7 ．8 岁，其中男性2 6 例，女性2 4 例。两组均排除嗜酒史、甲、乙、丙型肝炎及其他肝 病史和长期用药史等。 1 ．2 主要仪器及试剂A U 4 0 0 全自动生化分析仪 日本O l y m p u s 公司 ，G C 一9 1 l 全自动1 计数器 中 国科技大学中佳公司 ；谷胱甘肽硫转移酶 G S T s 、 1 一谷氨酰转肽酶 1 一G T 、血清透明质酸 H A 、n l 型 前胶原 P C 一Ⅲ 和Ⅳ型胶原 ⅣC 试剂盒 南京建成 生物T 程研究所 ；总胆汁酸 T B A 试剂盒 上海复 星长征医学科学有限公司 。 1 ．3 观察内容及方法 1 ．3 ．1观察对象砷接触指标测定以尿总砷 以下 简称尿砷 、发砷为砷接触指标。取枕后距头皮3c m 以内的发样2g 、晨尿1 0 0m l 按l ％的比例加入浓 盐酸防腐 ，采用二乙基二硫代氨基甲酸银法 A g D D C 测定尿、发含砷量，尿砷结果经尿肌酐校正。 1 ．3 ．2 观察对象肝损害效应指标测定以T B A 、 G S T s 、 y G T 、H A 、P C m 和ⅣC 为肝损害效应指标。 根据知情同意原则，取观察对象清晨空腹外周非抗 凝全血2l l l l ，分离血清．肝细胞损害指标T B A 测定 采用酶循环法、G S T s 测定采用化学比色法、1 一G T 测 定采用重氮试剂比色法；肝纤维化指标H A 、P C u l 和ⅣC 测定采用放射免疫法。 1 ．3 ．3B M D 和B M D 的9 5 ％可信区间下限值 B M D L 计算呤] 以对照组各效应指标的9 5 ％上限作为正常 参考值上限，当砷暴露者各肝损害指标小于该值 时，判为正常 一 ，反之为异常 。据此将数据进行 二分变量处理作为效应终点，采用概率单位 P r o b i t 模型。以1 0 ％反应率计算砷暴露者尿砷和发砷的 B M D 和B M D L 。根据B M D 和B M D L 大小判断各效 应指标的敏感性，B M D 和B M D L 越小，则该效应指 标越敏感。 1 ．4 统计学处理采用S P s S1 1 ．0 统计软件建立数 据库，两组比较用两样本t 检验，组间比较用单因素 方差分析，进一步两两比较用S N K - q 检验，剂量与 效应间依存变化关系用回归分析；运用B M D SV e r s i o n 2 ．0 软件概率单位模型计算B M D 和B M D L 经正态 万方数据 性检验．数据呈对数正态分布，即对数转换后进行 统计分析．表格中数据为几何均数。 2 结果 2 ．1 观察对象砷接触指标及肝损害效应指标检测 结果砷暴露者尿砷、发砷及6 项肝损害效应指标 均显著高于对照组 P 0 ．0 1 ，见表I 、2 。 表1 对照组和砷暴露组砷接触指标检测结果 T a b l e1 E x p o s u r eb i o m a r k e rl e v e li nt h ec o n t r o lg r o u p a n da r s e n i ce x p o s e dg r o u p 注与对照组比较，I P O ．O l 2 ．2 不同尿砷、发砷水平的观察对象肝损害效应指 标检测结果砷暴露组T B A 、G s T s 、r G T 、H A 、P C m 和ⅣC 水平随尿砷、发砷剂量的增加而增高。呈明 显剂量一效应关系 P 0 ．0 5 或 0 ．0 1 ，见表3 、4 。 尿砷、发砷与各对应的肝损害效应指标呈正相关 关系 回归系数分别为0 ．4 2 7 、0 ．3 3 0 、0 ．3 7 5 、0 ．3 1 9 、 0 ．6 3 2 、1 ．1 8 7 及o - 1 5 8 、0 ．2 4 5 、0 ．2 5 l 、0 ．1 8 0 、0 ．3 3 9 、0 ．6 0 2 。 P 0 ．0 5 或 0 ．0 1 。 2 ．3 各效应指标对应的尿砷、发砷B M D 和B M D L 计算结果按1 ．3 ．3 方法计算，T B A 、G S T s 、 y G T 、 H A 、P C 一Ⅲ和ⅣC 的正常上限值分别为9 ．7 6 I x m o l ／L 、2 8 ．62U ／L 、6 4 ．3 8U ／L 、9 8 ．4 8 斗以、1 2 2 ．2 0 肛g ／L 和5 2 ．3 6 斗g ／L 。用B M D SV e r s i o n2 ．0 软件计 算。肝损害效应指标的尿砷B M D 和B M D L 范围分 别为4 9 ．5 3 ～1 0 1 ．9 6 、3 9 ．0 2 ～7 0 ．1 5m g ／k gC r 。发砷 的B M D 和B M D L 范围分别为3 ．0 4 ～5 ．0 2 、2 ．3 6 3 ．2 5m g ／k g 。根据其B M D 和B M D L 值大小，反映肝 细胞损害指标的敏感顺序依次为G S T s 、T B A 、1 一 G T 。反映肝纤维化指标的敏感顺序为H A 、I V C 、 P C 一Ⅲ，结果见表5 。 表2 对照组和砷暴露组肝损害效应指标检测结果 T a b l e 2L i v e rd y s f u n c t i o nb i o m a r k e r si nt h ec o n t r o lg r o u pa n da r s e n i ce x p o s e dg r o u p 注与对照组比较。- 尸 2 0 01 78 ．0 4 “1 ．1 0 2 3 ．2 03 1 ．0 7 6 “9 ．8 9 ．5 9 ．8 35 8 ．6 2 ‘1 2 ．2 4 ～1 4 9 ．2 0 尿砷 人数 兰 坚 ．竺二竺 坚 坚 m g ／k gC r 几何均数范围几何均数范围几何均数范围 注与O ～组比较，- P O ．0 5 ，h p O ．0 1 ；与5 0 一组比较，o p O ．0 5 ，d P 0 ．0 1 ；与1 0 0 ～组比较，e p 0 ．0 5 ，f p 0 ．O l 如 ∞ ∞ ∞ 邪 钙 弘 ∞ “ 卯 挣 时 n 拽 捷 舳 ∞ ∞ H 堪 加 加 ∞ ∞ 稻 晒 咿 舄 田 凹 虮 ～ 万方数据 生基地直通堂盘查2 Q 鲤笙．3 旦2 Q 旦笙2 S 鲞笙2 塑￡ 也』量 i 盟i 丛堑2 Q 2 Q 塑，Y 烈2 8 ，盟 2 表4 不同发砷水平的观察对象肝损害效应指标检测结果 T a b l e 4L i v e rd y s f u n c t i o nb i o m a r k e r si nt h es u b j e c t sa td i f f e r e n th a i ra r s e n i cl e v e l 注与0 一组比较，a P O ．0 5 ，h p 0 ．0 1 ；与2 ．5 ～组比较，9 P O ．0 5 ，a p O ．O l ；与5 ．0 ～组比较，中 O ．0 5 ，f p O ．0 l 表56 个效应指标对应的尿砷、发砷B M D 和B M D L T a b l e 5B M Da n dB M D Lv a l u eo fu r i n a r ya n dh a i r a r s e n i ci nd i f f e r e n ts i xe f f e c tb i o m a r k e r s 肝损害效应尿砷 m g ／k gC r 发砷 m g ／k g 指标 B M DB M D LB M DB M D L 3 讨论 目前．燃煤污染型地方性砷巾毒的诊断根据我 国地方性砷中毒诊断标准 W S ／T2 1 1 2 0 0 1 进行， 主要依据为基本指标 皮肤病变 和参考指标 周围 神经损害和尿砷或发砷水平 。但在多年的动态调 研中发现，按现行地方性砷中毒诊断标准检查无异 常的病区非病人多终点效应指标出现异常改变，追 踪调研观察到，肝功能相关指标异常改变的暴露者 发病或病情有进展趋势。为了能针对性保护高危人 群、早期发现及防治肝损害或减缓现患病人肝损害 进展。作者尝试采用B M D 法探讨燃煤砷污染致人 体肝损害的生物接触限值．并筛选监测砷致肝损害 的敏感生物学标志4 1 。 B M D 法是近年来毒理学界提出的一种新的确 定参考剂量的方法，B M D 是使化学毒物有害效应的 反应率升高到某一特定水平时相应的剂量，B M D L 被建议作为健康危险度评价的起点’5 j 。由于B M D 法 可以避免传统方法进行低剂量外推时的一些不确 定因素，从1 9 8 4 年C r u m p 提出至今．已在金属毒 性、发育毒性、生殖毒性、神经毒性和内分泌系统等 研究上得到了较广泛应用．近年来美国环境保护局 U S E P A 和美国丁业卫生委员会 A C G I H 已经采 用B M D 法确定各种毒物的町接受参考剂量或参考 浓度“ ] 。本观察根据各效应指标与尿砷、发砷的剂 量反应曲线计算得到尿砷的B M D 和B M D L 范围分 别为4 9 ．5 3 1 0 1 ．9 6 、3 9 ．0 2 7 0 ．1 5m g ／k gC r 发砷 的B M D 和B M D L 范围分别为3 ．0 4 ～5 ．0 2 、2 ．3 6 3 ．2 5m g ／k g ，即燃煤砷污染致人体肝损害的最低 B M D L 分别为尿砷3 9 ．0 2m g ／k gC r 、发砷2 ．3 6 m g ／k g 。上述结果提示。在以尿砷和发砷为监测指标 时，为了防止机体发生肝损害，应该将其分别控制 在3 9 ．0 2m g ／k gC r 和2 ．3 6m g ／k g 以内。考虑燃煤污 染型砷中毒影响因素复杂，结合当地健康人群尿 砷、发砷平均值，作者建议，将燃煤砷暴露者肝损害 的尿砷接触限值定为3 5 ．0m g ／k gC r ，发砷接触限值 定为2 ．5m g ／k g 。由于本观察中，根据病区砷暴露人 群肝损害效应指标计算所获的尿砷接触限值低于 美国工业卫生委员会推荐的5 0m g ／k gC r ，发砷接 触限值低于中国 G B Z8 3 2 0 0 2 推荐的5m g ／k g ， 提示在进行砷暴露人群健康危险度评价时须根据 不同暴露方式，结合不同器官组织敏感性以及多影 响冈素进行综合分析。 有文献报道，G S T s 因与肝脏的解毒功能密切相 关可用于肝损害的早期诊断和预后判断．肝损害时 其血清峰值出现早且高，而当损伤终止时，恢复至 正常较快‘10 】。国内外较多研究显示，T B A 能反应肝 实质损害，在普通肝病或化学性肝损伤时。反应比 弘 砸 宕昌 钙 卯 药 m 加 刀 ∞ 舵 m 舵 ∞ 舭 硒 以 ∞ ∞ 钙 砸 铂 卯 加 诌 兮 n ∞ ” ％ 的 ∞ 叽 舳 帅 叭烹棚凳～ 万方数据 虫国丝直瘟堂苤盍2 Q 鲤生3 旦垫旦筮2 8 鲞蔓2 塑￡h 也』星Ⅱ鱼 迪Q 。丛垒1 2 Q ，2 Q 塑，y 2 9 ，丛 2 丙氨酸氨基转移酶灵敏特异f 1 1 1 。1 一G T 是反映肝细 胞实质性病变的一种细胞分泌酶，在肝炎、肝炎综 合征、肝癌病人血清中明显增高，而在其他系统肿 瘤中多属正常。燃煤污染型砷中毒患者肝脏病理组 织学检查证实。早期以肝细胞和细胞器的肿胀、变 性为主，中晚期以坏死、纤维增生为主坦] 。肝纤维化 是各种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段。若能早 期发现肝细胞损害或肝脏纤维化改变并及时治疗。 其病理改变可以逆转E 1 3 ] 。肝纤维化及肝硬化进展过 程中，细胞外基质 E C M 的增加是关键因素，P C 一 Ⅲ、ⅣC 和H A 皆属E C M 成分，普遍认为与肝纤维 化密切相关。1 4 1 。基于此，本观察在初筛的基础上选 择T B A 、G S T s 、1 一G T 和P C 一Ⅲ、ⅣC 、H A 分别观察 砷暴露者肝细胞损害和肝纤维化情况。结果显示， G S T s 、T B A 、7 一G T 和H A 、ⅣC 、P C 一Ⅲ分别能不同程 度反映燃煤砷污染对机体的肝细胞损害和肝纤维 化情况．且随着尿砷、发砷的增加，反应肝损害的各 效应指标水平也逐渐增高，均具有明显剂量一效应 关系。该结果明确显示了砷暴露者体内砷负荷水平 与燃煤污染型砷中毒肝损害的发生发展有关，即体 内砷负荷越高肝损害越重。提示若能有效监测和控 制砷暴露者体内砷负荷水平．就有可能降低砷暴露 人群发生肝损害的概率或减缓病情的发展。另外， 根据砷暴露引起肝损害各效应指标的尿砷、发砷 B M D 和B M D L 值大小．本观察中肝细胞损害和肝纤 维化指标的敏感顺序依次为G S T s 、T B A 、 y _ G T 和 H A 、ⅣC 、P C 一Ⅲ．其中G S T s 和H A 的B M D L 值相应 最低．表明G S T s 和H A 是评价肝细胞损害和肝纤 维化相对最敏感的生物学标志。对病区砷暴露者进 行选择性监测．有利于砷致肝损害的早期发现和防 治．对现患病人群进行动态监测并施以医学干预， 可在一定程度上减轻或控制病情发展。 综上所述．B M D 法为制订有害物质的参考剂量 和筛选敏感生物学标志提供了新的方法，具有可行 性。但由于实际应用还较少，要将其推广使用，尚需 进行大量的人群研究来证实其实用性。 参考文献 [ 1 ] 孙殿军．中国地方病病情、防治与对策[ J ] ．中华预防医学杂 志．2 0 0 8 ，4 2 9 6 2 4 - 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